- Фарм. группа: Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.
АФИНИТОР
(AFINITOR)
Состав: действующее вещество: everolimus;
1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг эверолимуса;
вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е321).
Лекарственная форма. Таблетки.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТС L01X E10.
Клинические характеристики.
Показания.
Для лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу, других производных рапамицина или к вспомогательному веществу.
Способ применения и дозы.
Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
доза
Рекомендуемая доза составляет 10 мг эверолимуса 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.
Коррекция дозы.
Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может понадобиться изменение дозировки.
Дозу Афинитору можно уменьшить или препарат можно временно отменить (например, на одну неделю), после чего повторно начать прием препарата в дозе 5 мг. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени
Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) доза должна быть снижена до 5 мг в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) эверолимус не оценивался из и поэтому не рекомендован для применения у пациентов этой группы.
способ применения
Афинитор следует принимать внутрь один раз в сутки в одно и то же время каждый день, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.
В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, а принять обычную назначенную следующую дозу.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (с частотой ≥2%) были снижение количества лимфоцитов, повышение уровня глюкозы, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня фосфатов, повышение уровня холестерина, инфекции, стоматит, усталость и пневмонит.
В таблице 1 приведена частота развития побочных реакций у пациентов, получавших эверолимус в дозе 10 мг / день.
Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); редкие (≥1 / 1000, <1/100); редкие (≥1 / 10000, <1/1000); очень редкие (<1/10000); неизвестна (невозможно установить из имеющихся данных). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Информация, полученная из последующих клинических исследований
Прием эверолимуса в клинических исследованиях приводил к серьезным случаев реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии.
Передозировки.
Существующий опыт передозировки у человека очень ограничен. Однократные дозы до 70 мг приводили к приемлемой переносимости. При передозировке следует принять общие поддерживающие меры.
Применение в период беременности или кормления грудью.
фертильность
Исходя из данных доклинических исследований, фертильность мужчин может пострадать в результате лечения эверолимусом.
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста во время приема эверолимуса должны пользоваться эффективным методом контрацепции.
Данные по применению эверолимуса у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных репродуктивной токсичности.
Эверолимус не применяется в течение беременности и у женщин детородного возраста, не применяющих методы контрацепции.
Период кормления грудью
Неизвестно, выделяется эверолимус в грудное молоко. Поэтому женщины, которые принимают эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.
Дети.
Афинитор не рекомендуется для применения у детей. Безопасность и эффективность Афинитору у детей не установлены.
Особенности применения.
неинфекционный пневмонит
Неинфекционный пневмонит есть класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) был описан в 12% пациентов, получавших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, в которых с помощью соответствующих исследований была исключена наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых респираторные симптомы или ухудшение самочувствия.
Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют совсем немного симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать прием Афинитору без коррекции дозы. Если симптомы умеренные, терапию прерывают до их улучшения. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторный прием Афинитору начинают с дозы 5 мг в сутки.
В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Терапию Афинитором начинают повторно с дозы 5 мг в сутки в зависимости от индивидуальной клинической картины.
инфекции
Афинитор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимающих Афинитор, был описан развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая реактивации вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например привели к респираторной или печеночной недостаточности) и иногда летальными.
Врачи и пациенты должны помнить о повышенном развитие инфекций при приеме Афинитору. Для лечения предварительно существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия и они должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время приема Афинитору следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают прием или вовсе отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковой терапии.
Реакции повышенной чувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, одышка, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Образование язв в полости рта
У пациентов, получавших лечение Афинитором, наблюдались язвы во рту, стоматит и мукозит ротовой полости. В таких случаях рекомендуется назначать средства для местного применения, кроме ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются к установлению диагноза грибковой инфекции.
Лабораторные анализы и мониторинг
функция почек
В клинических исследованиях сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически спустя проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN) или сывороточного креатинина.
Уровень глюкозы и липидов в крови
В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии, гиперлипидемии и гипертриглицеридемии. До начала терапии Афинитором и периодически спустя проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. При возможности пациентом должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитору.
показатели крови
В клинических исследованиях сообщалось о пониженный уровень гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
взаимодействия
Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и / или ефлюксного насоса P-гликопротеина (PgP) для многих лекарственных средств. Если совместного приема умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP избежать невозможно, дозу Афинитору корректируют на основе прогнозируемой AUC.
Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в подобной ситуации. Следовательно, не рекомендуется одновременное применение Афинитору и мощных ингибиторов.
Нарушение функции печени
Афинитор не применяется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
вакцинация
Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят.
лактоза
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот препарат.
Осложнения при заживлении ран
Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять продукты, действуют на CYP3A4 и / или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.
Известны и теоретические взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечисленные в таблице 2.
Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса
Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающих концентрацию эверолимуса
Вещества, которые индуцируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус
Исходя из результатов in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного приема препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в пищеварительном тракте. Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и / или PgP.
вакцинация
Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметом-Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
механизм действия
Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибропласты и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Фармакокинетика.
абсорбция
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигается через медиану времени, равный 1:00, после ежедневного приема 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax является пропорциональное дозе между 5 и 10 мг. Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.
Влияние пищи:
У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитору (измеренное с помощью AUC) на 22%, а Cmax - на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax - на 42%. Однако пища не должна очевидного влияния на профиль "концентрация-время" для постабсорбцийнои фазы.
распределение
Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса, что находится в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком пациентов, принимающих Афинитор по 10 мг / сут. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и PgP. После приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксильовани метаболиты, два гидроксилированных продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Выведение
Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л / час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.
Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводилось, однако имеющиеся данные по исследованиям с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После однократного приема эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.
Фармакокинетика равновесного состояния
После приема эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе между 5 и 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 человек с нормальной функцией печени. Значение AUC положительно коррелировало с сывороточной концентрацией билирубина и с удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировало с сывороточной концентрацией альбумина. Влияние тяжелого нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эверолимуса не оценивался из.
Нарушение функции почек
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл / мин) на значение CL / F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл / мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.
Пациенты пожилого возраста
При фармакокинетических оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме обнаружено не было.
Этническая принадлежность
Клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL / F) является одинаковым у пациентов-японцев и пациентов белой расы с одинаковой функцией печени. Опираясь на анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приеме (CL / F) в среднем на 20% выше, чем у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью.
5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» - с другой.
10 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» - с другой.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 С в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
