- Международное название: Comb drug
- Фарм. группа: Антитромботические препараты
- ATС-код: B01AC07
- Условие продажи: по рецепту
АГРЕНОКС
(Aggrenox)
Общая характеристика:
основные физико-химические свойства: капсулы - твердые желатиновые капсулы, состоящие из красной непрозрачной крышечки и непрозрачной основы цвета слоновой кости содержимое капсул - желтые пеллеты и круглые, белые, двояковыпуклые, покрытые таблетки зпласкимы краями
1 капсула с модифицированным высвобождением содержит дипиридамола 200 мг и кислот ацетилсалициловой 25 мг
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремний коллоидный, алюминия стеарат, сахароза, акация, титана диоксид, кислота должна (сферическая), кислота должна (порошкообразное), повидон, евдрагит S 100, гипромеллозы фталат НР 55, гипромеллоза, триацетин, диметоцин 350, стеариновая кислота, желатин.
Форма выпуска. Капсулы с модифицированным высвобождением.
Фармакологическая группа. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз. Код АТС В 01А С 07.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Антитромботический эффект комбинацииацетил салициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии различных биохимических механизмов.
Ацетил салициловая кислота инактивирует фермент циклогеназы в тромбоцитах, тем самым предупреждая образование тромбоксана А2, который является сильным индукторомтромбоцитнои агрегации и сужения сосудов.
Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками; угнетение достигает максимум до 80%, зависит от дозы терапевтических концентрациях (0,5-2 мкг / мл). Соответственно, наблюдается локальное повышение концентрации аденозина, который влияет на рецептор тромбоцитов А2, стимулируя образование аденилатциклазы и тем самым повышая уровень цАМФ.
Происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на различные раздражители, такие как ФАТ (фактор активации тромбоцитов), коллаген, АДФ. Ослабление агрегации тромбоцитов уменьшает потребление тромбоцитов и приводит к нормализации их уровня. Кроме того, аденозин имеет вазодилатаций на действие, и это является одним из механизмов, благодаря которым дипиридамол вызывает расширение сосудов.
Дипиридамол ингибирует образование фосфодиэстеразы (ФДЭ) в различных тканях. Хотя торможение цАМФ-ФДЭ является слабым, терапевтические концентрации ингибуютьцГМФ-ФДЭ, тем самым улучшая уровень цГМФ, продуцируемый ЕДРФ (фактором релаксации, который производится эндотелием и идентифицируется как NO).
Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение ендотелиемпроста циклина.
Дипиридамол уменьшает тромбоци огенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ч до (гидроксиоктадекадеиновои кислоты).
Ацетил салициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамолдодатково ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, что способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств.
Фармакокинетика. Нет какой-либо заметной фармакокинетического взаимодействия между длительным выделением пеллет дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому фармакокинетика Агренокса является отражением фармакокинетики его компонентов.
дипиридамол
Наблюдается линейная зависимость для всех терапевтических доздипиридамолу.
Для долговременного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества - в виде пеллет. Проблему Ph-зависимой растворимости дипиридамола, которая препятствует растворению в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (то есть там, где препарат пролонгированного действия должен продолжать активно выделять действующее вещество), было преодолено путем объединения его с винной кислотой. Ретардация была достигнута благодаря диффузной мембране, которая наносится на пеллеты в виде аэрозольного покрытия.
Различные кинетические исследования пациентов со стабильным состоянием показали, что все фармакокинетические параметры, надлежащим образом характеризуютьфармакокинетични свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме два раза в сутки одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамолупры приеме три-четыре раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации аналогичные, низкие концентрации впадины значительно выше, а максимальная флуктуация в них снижена.
Абсорбция
Биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается примерно одна треть назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола.
Максимальная концентрация дипиридамола в плазме крови после приема суточной дозы 400 мг Агренокса (при приеме 200 мг дважды в сутки) достигается через 2-3 ч. после приема. Максимальная концентрация в стабильном состоянии составляет 1,98мкг / мл (в диапазоне 1,01-3,99 мкг / мл) и концентрация впадины составляет 0,53мкг / мл (в диапазоне 0,18-1,01 мкг / мл).
Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсулАгреноксу с модифицированным высвобождением активного вещества.
распределение
Благодаря высокой липофильности, log P 3,92 (n-октанол / 0,1 n, NaOH) дипиридамол распределяется во многих органах.
Дипиридамол главным образом попадает в печень, затем распределяется в тканях легких, почек, селезенки и сердца.
Допустимый объем распределения в центральном отделе (Vc) составляет примерно 5 литров (примерно объем плазмы). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 литров, отражая распределение в различных отделах организма.
Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительных количествах.
Транс плацентарный проникновения дипиридамола очень низкое. Препарат в небольшом количестве попадает в грудное молоко.
Дипиридамол связывается с белками примерно на 97-99%, прежде всего винзвьязуеться с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином.
метаболизм
Метаболизм дипиридамола происходит прежде всего в печени. Дипиридамолметаболизуеться прежде всего путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует части моноглюкуронида и только небольшое количество диглюкуронида. В плазме представлено примерно 80% в виде сложного соединения и 20% от общего количества в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидивдипиридамолу значительно ниже, чем активность дипиридамола.
вывод
Период полувыведения при пероральном введении преимущественно составляет 40 мин., Так же как и при внутривенном введении.
Почечная экскреция сложного соединения - очень незначительна (<0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидов метаболитов низкая - 5% (метаболитиздебильшого выводятся с желчью и калом, с вероятностью ентерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет примерно 250 мл / мин., А средняя продолжительность знаходження- примерно 11 ч. (Состоящий из внутреннего MRT (среднего времени восстановления) , что составляет примерно 6,4 ч. и среднего времени абсорбции -примерно 4,6 ч.).
Как и при внутривенном введении, длительное окончательное полувыведения составляет около 13 ч. Эта фаза длительного окончательного полувыведения является относительно незначительной, учитывая, что она представляет собой малую долю общей AUC, что подтверждается тем фактом, что стабильное состояние достигается за два дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества дважды в сутки.
При повторном назначении препарата не наблюдается его существенного накопления в организме.
Кинетика летнего возраста
Концентрация дипиридамола в плазме (определенная как AUC) у пожилых людей (> 65 лет) была примерно на 50% вищоюпры лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у молодых людей (<55 лет) . Это различие вызвано преимущественно пониженным уровнем клиренса; при этом уровне абсорбции были сходными.
Кинетика нарушениями функции почек
Поскольку выведение из организма препарата почками очень незначительным (5%), не ожидается никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности.
Кинетика нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме обнаружено не было. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. Рекомендуется дозировать дипиридамол без ограничений до тех пор, пока нет клинических признаков печеночной недостаточности.
Ацетил салициловая кислота
абсорбция
Ацетил салициловая кислота быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин. после приема дневной дозы ацетилсалициловой кислоты в количестве 50 мг полученной с Агренокс (при назначении дважды в день по 25 мг), а самая высокая стабильная концентрация в плазме составляла 319 нг / мл (в диапазоне от 175 до 463). Максимальная концентрация салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60 - 90 мин.
30 - 40% дозы ацетилсалициловой кислоты метаболизируется при первом проходе через почки и печень, расщепляясь преимущественно в салициловой кислоты.
Пища не влияет существенно на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в Агренокса.
распределение
Ацетил салициловая кислота плохо связывается с белками плазмы и допустимый объем распределения низкий (10 л). Его метаболит, салициловая кислота, активно связывается с белками плазмы, но ривеньзвьязування зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (<100 мкг / мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко распространяется в тканях и физиологичнихридинах организма, попадает в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
метаболизм
Ацетил салициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз в печени и в меньшей степени в желудке, превращаясь в салициловую кислоту и далее на гидроксигипуриновукислоту после реагирования с глицином.
вывод
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин .; основной метаболит - салициловая кислота - имеет полупериод выведения 2-3 часа., но он может длиться и до 5 - 18 ч. при прийомиу высоких дозах (> 3 г) вследствие насыщения энзимов.
Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов почками.
Кинетика нарушениями функции почек
Почечная дисфункция: необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клуб очковоифильтрации ниже 10 мл / мин.).
Были сообщения о 2-3 разовое увеличение периода ее полувыведения у больных с нарушениями функции почек.
Кинетика нарушениями функции печени
Печеночная дисфункция: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью.
Показания. Агренокс показан для уменьшения риска возникновения инсультов у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт.
Способ применения и дозы. Препарат рекомендуется принимать дважды в день по 1 капсуле, одну утром и одну вечером, независимо от приема пищи.
Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая стаканом воды.
Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и эффективности терапии.
Побочное действие. Как при приеме дипиридамола, так и ацетилсалициловой кислоты сообщалось о повышенной чувствительности к препарату, включая сыпь, крапивницу, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек. Очень редко происходит уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) после назначения ацетилсалициловой кислоты. Также имели место отдельные случаи подобного воздействия при лечении в сочетании с дипиридамолом.
Во время лечения дипиридамолом наблюдаются рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль и боль в мышцах. Эти симптомы обычно исчезали через несколько дней после приема препарата.
Вследствие своей способности к расширению сосудов дипиридамол может вызвать ґипотензию, приливы и тахикардию. Наблюдалось ухудшение симптомов ишемической болезни сердца.
Подтверждена способность дипиридамола к включению в желчные камни (см. "Меры предосторожности").
Использование ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению продолжительности времени кровотечения, и очень редко при назначении дипиридамола наблюдалось усиление кровотечения во время или после хирургического вмешательства.
Ацетил салициловая кислота может вызвать дискомфорт в эпигастральной области, тошноту и рвоту, язву желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозионные гастриты, которые могут вызвать серьезные желудочно-кишечные кровотечения.
Длительный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать скрытую желудочно-кишечное кровотечение, которое может вызвать железо дефицитную анемию.
Противопоказания.
повышенная чувствительность к любому из ингредиентов препарата или салицилатов.
пациенты с активной язвой желудка или двенадцатиперстной язвой, или с нарушениями свертывания крови. беременность и период лактации. детский возраст.
Передозировки.
симптомы
В результате существующего соотношения доз между дипиридамолом таацетил салициловой кислотой при передозировке наблюдаются признаки чрезмерного употребления дипиридамола.
Вследствие небольшого количества наблюдений, количество сообщений о случаях передозировки дипиридамола ограничено. Могут появляться такие симптомы якжар, приливы, чрезмерная потливость, беспокойство, ощущение слабости, головокружение и жалобы на стенокардию. Также могут наблюдаться снижение артериального давления и тахикардия.
Признаками и симптомами умеренно острой передозировки ацетилсалициловой кислоты является частое дыхание, шум в ушах, тошнота, рвота, ухудшение зрения таслуху, головокружение, помрачение сознания.
Головокружение и шум в ушах - это симптомы передозировки, которые преимущественно встречаются у пожилых людей.
терапия
Рекомендовано проводить симптоматическое лечение. Следует рассмотреть необходимость проведения процедуры промывания желудка. Назначение похиднихксантину (например, аминофиллина) может снять гемодинамический эффект отстирает дозирования дипиридамола. Вследствие значительного распределения дипиридамола в тканях и преимущественного выведение через печень активные процедуры его вывода не являются действенными.
Особенности применения.
Беременность и лактация. Нет достаточной информации о безопасности використаннядипиридамолу и ацетилсалициловой кислоты в малых дозах во время беременности.
Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко.
Кроме других свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющее средство. Препарат следует использовать с осторожностью лицам, страдающим тяжелыми формами болезни коронарных артерий, включая нестабильную стенокардию, и лицам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, с нарушением оттока из левого желудочка, или тем, кто страдает нестабильной гемодинамикой (например, декомпенсированной сердечной недостаточности ).
Клинический опыт указывает на то, что пациентам, принимающим дипиридамолперорально, при необходимости проведения фармакологического стресс-теста навнутришньо венное введение дипиридамола необходимо прекратить прием лекарств, мистятьдипирамидол, за 24 часа до проведения стресс-теста. Невыполнение этого требования может привести к уменьшению чувствительности теста.
Пациентам со злокачественной миастенией после изменения дозировки дипиридамола, возможно, придется отрегулировать курс терапии (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Были сообщения о небольшом количестве случаев, при якихнеконьюгований дипиридамол определяли в желчных камнях в разном количестве (до 70% от сухого веса). Все пациенты были пожилого возраста, имели признаки восходящих холангитивта принимали дипиридамол в течение нескольких лет. Нет никаких доказательств того, щодипиридамол был инициирующим фактором в образовании камней в желчном пузыре у таких пациентов. Возможно механизмом, ответственным за наличие дипиридамолуу желчных камнях, является бактериальная деглюкуронидация конъюгированного дипиридамола в желчи.
При использовании дипиридамола в сочетании ацетилсалициловой кислотой или варфарином следует учитывать предостережение и учитывать предупреждения о чувствительности к этим средствам. Ацетил салициловая кислота может усиливать влияние антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина) и повышать риск возникновения побочных кишечно-желудочных эффектов при одновременном назначении зНПЗП (нестероидными противовоспалительными препаратами) или кортикостероидами. Комбинация дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не приводит к увеличению количества кровотечений.
Вследствие наличия ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс, его следует осторожно применять больным астмой, аллергическим ринитом, носовые полипы, пациентам с хроническими или повторяя мы жалобами на нарушения функции желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени, а также при недостаточности глюкозо -6-фосфатдегидрогеназы.
Кроме того, препарат с осторожностью назначают больным с повышенной чувствительностью к нестероидных противовоспалительных средств.
Влияние дозы ацетилсалициловой кислоты в Агренокса во вторичной профилактике инфаркта миокарда не изучали.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Под влиянием дипиридамола растет уровень аденозина в плазме крови и повышается его влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом следует рассмотреть возможность регулирования дозирования аденозина.
При одновременном назначении дипиридамола и варфарина частота кровоточащее превышает частоту или тяжесть кровотечения по сравнению с изолированным призначеннямварфарину.
Дипиридамол может усиливать гипотензивное действие лекарственных средств, которые уменьшают артериальное давление, он также может противодействовать ингибиторамантихолин эстеразы и тем самым потенциально ухудшать состояние больных со злокачественной миастенией.
Действие гипогликемических средств и токсичность метотрексата могут усиливаться при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты.
Ацетил салициловая кислота может ослаблять натрийуретическое диюспиронолактону и ингибировать влияние урикозурических агентов (например, пробенецида, сульфинпиразона).
Одновременное назначение ибупрофена, но не других НПВП или парацетамола у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может уменьшить положительное влияние аспирина.
Условия хранения. Хранить при комнатной температуре (не выше 25 ° С) в месте, недоступном для детей.
Срок годности - 3 года.
