- Международное название: Pemetrexed
- Фарм. группа: Антиметаболиты
- ATС-код: L01BA04
- Условие продажи: по рецепту
АЛИМТА
(ALIMTA)
Состав.
Действующее вещество: 1 флакон содержит 500 мг пеметрекседа;
Вспомогательные вещества: маннитол, кислота соляная, натрия гидроксид.
Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТС L01В А 04.
Клинические характеристики. показания:
Злокачественная мезотелиома плевры:
Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельных плевральной мезотелиомы.
НЕ мелкоклеточный рак легких:
Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения больных местно распространенный или метастатический НЕ мелкоклеточный неплоском рак легких в первой линии химиотерапии.
Алимта как моно терапия показана для лечения больных местно распространенный или метастатический НЕ мелкоклеточный неплоском рак легких во второй линии химиотерапии.
Противопоказания. Пеметрексед противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к пеметрекседа или любого компонента препарата.
Способ применения и дозы. Пеметрексед вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. Препарат необходимо применять под контролем квалифицированного специалиста, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.
Злокачественная плевральная мезотелиома
Применение комбинации с цисплатином
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 в виде инфузии приблизительно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Гидратация пациента должна проводиться до и / или после введения цисплатина.
НЕ мелкоклеточный рак легких (NSCLC)
Применение в монотерапии
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла.
Применение комбинации с цисплатином
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м2 в виде внутривенной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м2 в виде инфузии приблизительно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Гидратация пациента должна проводиться до и / или после введения цисплатина.
режим премедикации
У пациентов, которые не получали предшествующую терапию кортикостероидами, отмечались высыпания на коже. Предшествующая терапия дексаметазоном (или его эквивалентом) снижает частоту и тяжесть кожных реакций. В клинических исследованиях дексаметазон применяли в дозе 4 мг перорально дважды в день за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения.
Для снижения токсичности пациенты должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту. В течение семидневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа необходимо принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В12 внутримышечно один раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях доза фолиевой кислоты составляла 350-1 000 мкг, а доза витамина В12 равнялась 1000 мкг. Конечно использовали дозу фолиевой кислоты 400 мкг. особенности применения
Подготовка для внутривенной инфузии
1. требований асептики при растворении и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.
2. Рассчитайте дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа. Каждый флакон содержит 500 мг пеметрекседа. Флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения необходимого объема.
3. Перед введением развести содержимое флакона 500 мг в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа. Осторожно встряхните каждый флакон до полного растворения порошка. НЕОБХОДИМО дальнейшему растворению.
4. Необходимый объем разбавленного раствора пеметрекседа затем следует развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и ввести внутривенно в течение 10 минут.
5. Препараты для внутривенного введения необходимо проверить визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета.
6. Поскольку пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов, разбавленный раствор и раствор для инфузий следует использовать немедленно.
Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора и раствора для инфузий в течение 24 часов после приготовления при хранении при комнатной температуре 20-25 ° C. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.
Лабораторный контроль и рекомендации по снижению дозы
Мониторинг У пациентов, которые получают Алимта, перед каждой дозы рекомендуется проводить общий анализ крови и тромбоциты. Для оценки функции печени и почек необходимо периодически проводить биохимические анализы крови.
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять ³1 500 клеток / мм 3, а тромбоцитов ³100 000 клеток / мм 3 перед проведением любого цикла.
Рекомендации к дозированию
Коррекция дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значений (nadir) гематологических показателей или на максимальной НЕ гематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления.Очень часто - ³ 10%; часть> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом).
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в> 1% и ≤ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая сенсорную и моторную нейропатию, боль в животе, повышение уровня креатинина, фебрильной нейтропенией, инфекцию без нейтропении, аллергические реакцию / гиперчувствительность и мультиформную эритема.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ≤ 1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая над желудочковые аритмии.
Клинически значимые лабораторные токсичности 3-го и 4-й степени были одинаковые, согласно интегрированным результатам фазы 2 в исследованиях монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в исследовании, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5,3% соответственно) и подъема АлАТ (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование
фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предыдущую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и / или исходными отклонениями печеночных тестов.
Комбинация с цисплатином (злокачественная плевральная плевры)
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% среди 168 пациентов с мезотелиомы, отобранных для терапии цисплатином с пеметрекседом и 163 пациентов с мезотелиомы, рандомизированных для монотерапии цисплатином.Очень часто - ³ 10%; часть> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом и цисплатином).
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в> 1% и ≤ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая подъем АСТ, АЛТ и ГГТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, боль в груди, лихорадку и крапивницу.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ≤ 1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатии.
Пост маркетинговые исследования:
Гастроинтестинальная система - редко отмечались случаи колитов у пациентов, лечившихся пеметрекседом.
Общие расстройства - редко наблюдалась отеки у пациентов, лечившихся пеметрекседом.
Повреждения, отравления, манипуляций ни осложнения - редко необходимость отмены радиационной терапии у пациентов, которые ранее ее получали.
Респираторная система - у пациентов, лечившихся пеметрекседом редко наблюдались случаи пневмонии.
Редко - <0.1% пациентов, лечившихся пеметрекседом
Передозировки. Симптомы, которые наблюдались при передозировке пеметрекседа, включают нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит и сыпь. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Более того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея и мукозит.
Лечение необходимо принимать дополнительных мер по выбору лечащего специалиста. Борьба с передозировкой пеметрекседа должна включать взвешенное применение лейковорина или стимуляторов тимидина.
Применение в период беременности или кормления грудью. Необходимо избегать назначения пеметрекседа беременным женщинам через потенциальный риск для плода. Экспериментальные опыты на животных репродуктивной токсичности в виде врожденных дефектов и других воздействий на развитие плода, течение беременности и постнатальное развитие. Неизвестно, выделяется Пеметрексед с грудным молоком. Рекомендовано прерывания кормления грудью во время терапии пеметрекседом.
Дети. Пеметрексед не рекомендуется для применения в детской практике, поскольку его эффективность и безопасность в этой группе пациентов не определены.
Особые меры безопасности. Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопения, анемия (или панцитопенией) миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу.
В исследовании мезотелиомы фазы 3 наблюдались низкая общая токсичность и снижение гематологической и не гематологической токсичности 3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В12 как профилактической меры по снижению токсичности, связанной с терапией.
Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин ограничен. Поэтому пациенты с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин назначают.
Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит неизвестен. Перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях необходимо рассмотреть вопрос о дренирования.
Канцерогенез. Исследования с целью оценки канцерогенного потенциала пеметрекседа не проводились.
Мутагенез. Пеметрексед оказался кластогенное в исследовании in vivo при проведении микроядрышкового теста у мышей, но не проявлял никаких воздействий при тестировании хромосомных аберраций на клетках яичника китайского хомячка. Пеметрексед мутагенных в Ames-тесте.
Нарушение фертильности. Пеметрекседа беременным мышам приводило к снижению массы плода, неполной оссификации некоторых скелетных структур и расщеплению верхнего неба (волчьей пасти). Пеметрекседа самцам мышей приводило к репродуктивной токсичности, которая характеризовалась снижением фертильности, олигоспермией и атрофией тестикул.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Поэтому пациенты должны быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное применение нефротоксических препаратов и / или веществ, подлежащих канальцевой секреции, может приводить к снижению клиренса пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro с микро сомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не будет вступать в клинически значимые взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.
На фармакокинетику пеметрекседа не влияет дополнительное пероральное введение фолиевой кислоты и введение витамина В12 или одновременное применение цисплатина. Введение пеметрекседа не влияет на общий клиренс платины.
Несмотря на то, что применение ибупрофена (400 мг четыре раза в день) с пеметрекседом возможно у пациентов с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина ³ 80 мл / мин), назначать ибупрофен вместе с пеметрекседом пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ( клиренс креатинина 45-79 мл / мин) следует с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) с коротким периодом полувыведения в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день его применения и 2 дней после этого.
При отсутствии данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа с NSAID, имеющие более длительные периоды полувыведения, все пациенты, которые принимают такие NSAID, должны прервать их прием не менее, чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. В случае необходимости сопутствующего назначения NSAID необходимо проводить мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Опыты in vitro продемонстрировали, что пеметрексед является антифолатом разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицин амид-рибонуклеотид-формилтрансфер азу (GARFT), которые являются основными фолат зависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo . Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты.
Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы аккумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, который зависит от времени и концентрации, который происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в нормальных тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках.
Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.
Фармакокинетика. Абсорбция Пеметрексед предназначен только для внутривенного введения.
Распределение Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 16,1 л. Опыты in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание.
Метаболизм Пеметрексед подлежит ограниченном печеночному метаболизма.
Вывод Пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70 - 90% в течение 24 часов после введения. Общий клиренс пеметрекседа составляет 92 мл / мин, а период полувыведения из плазмы - 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого или желто-желтого цвета.
Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например, раствор Рингера. Дослиждення о несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому нельзя смешивать Пеметрексед с любыми другими лекарственными средствами.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ° C в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 500 мг порошка в стеклянном флаконе по 1 флакону в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.
