- Фарм. группа: Средства, применяемые для гормональной терапии.
АРАЛЕТ
(ARALET)
Состав:
действующее вещество: letrozole;
1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат натрия крахмала; кремния диоксид коллоидный
оболочка: Opadry желтый 02B38014, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), макрогол 4000, железа оксид красный (E 172), тальк, гипромеллоза.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.
Фармакологическая группа.
Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Летрозол. Код АТХ L02B G04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.
В случае, если рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.
Фармакокинетика.
Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1:00 при приеме летрозола натощак и 2:00 - при приеме с пищей, средняя максимальная концентрация летрозола в крови (max) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как такие, которые не имеют клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.
Метаболизм и выведение. Летрозол значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 превращающие летрозол на его метаболиты in vitro, однако их индивидуальная роль в клиренсе летрозола in vivo точно не установлена. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия показали, что одновременное применение летрозола и циметидина, известного как ингибитора только фермента 3А4, не вызывало угнетение клиренса летрозола, что дает возможность сделать вывод о важной роли в общем клиренсе in vivо фермента 2А6. В ходе этого исследования отмечено незначительное снижение показателя AUC и повышение максимальной концентрации.
Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.
Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В ходе исследований, которые проводили с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой конъюгатов с глюкуроновой кислотой его карбинолового метаболита не менялось после однократной дозы 2,5 мг. Показатели максимальной концентрации, AUC и полувыведения метаболитов не отличались. В подобном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у больных с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и периода полувыведения на 187% по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг / день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл / мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста пациента.
Клинические характеристики.
Показания.
Адъювантной терапии гормонпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
Расширенная адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым было проведено стандартную адъювантной терапии тамоксифеном.
Терапия у женщин первой степени заболевания гормонозависимой распространен рак молочной железы в постменопаузе.
Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (природный или вызванный искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.
Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормонпозитивним раком молочной железы, дает возможность дальнейшего хирургического лечения женщин, которым до проведения терапии летрозолом хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должно соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
- Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
- Тяжелая печеночные недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью).
- Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Клинические исследования показали, что при одновременном применении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается несмотря на то, что циметидин известный как ингибитор одного из изоферментов системы цитохрома Р450, участвующий в метаболизме летрозола in vitro.
Анализ данных клинических исследований показал, что отмечено не было клинически значимого взаимодействия летрозола с другими препаратами, которые часто применяются (например с бензодиазепинами, барбитуратами, нестероидными противовоспалительными средствами, такими как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).
Клинического опыта применения летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2А6 и умеренно 2С19. Изофермент CYP2A6 не играется существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. Эксперименты in vitro показали, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не имеет возможности существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеупомянутых изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.
Особенности применения.
Нет сведений об эффективности, что указывали бы на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.
Нарушение функции почек
Нет данных по применению препарата у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл / мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.
Влияние на кости
Поскольку летролзол является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирования в начале лечения. При необходимости следует начать лечение остеопороза, при терапии летрозолом пациенток необходимо тщательное наблюдение.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующих средств контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в перименопаузальном периоде или женщин, которые вступили в постменопаузального периода недавно, подтверждение их постменопаузального статуса).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Взрослые, в т. Ч. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационного лечебного периода рекомендован регулярный надзор за прогрессированием заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Дети. Для лечения детей препарат не применяют.
Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется.
Дети.
Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучались.
Передозировки.
Имеет клинического опыта передозировки. В ходе клинических исследований высшей одноразовой и многоразовой дозами, которые тестировали у здоровых добровольцев, были соответственно 30 мг и 5 мг, причем доза 5 мг - самая высокая, которую исследовали у пациенток в постменопаузальном возрасте с раком молочной железы. Все эти дозы хорошо переносились. Отсутствуют клинические данные по конкретной дозы летрозола, что может привести к появлению угрожающих жизни симптомов.
Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия; регулярный мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма. Специфический антидот отсутствует.
Побочные реакции.
Летрозол обычно хорошо переносится при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную адъювантной терапии тамоксифеном. У пациентов, которые лечились летрозолом, при метастатических и неадьювантних состояниях, при адъювантной назначении (пациенты, которые принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составила 60 месяцев), у пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол и плацебо, медиана лечебного периода составила 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. В общем побочные реакции имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего возникали приливы, артралгии, тошнота и утомляемость. Много побочных явлений могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах (только при метастатическом поражении / неадьювантному режиме).
Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, повышение уровня холестерина в сыворотке крови, общие отеки, нарушения метаболизма липидов.
Со стороны психики: депрессия, тревожность, нервозность, раздражительность.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезии, гипостезии, нарушение вкусовых ощущений, инсульт.
Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение глаз, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение; тахикардия тромбофлебит, в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен; артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии; легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт, легочная гипертензия, инсульт, аритмия, перикардит. При адъювантной терапии независимо от причинной связи в группах, где пациенты принимали летрозол и тамоксифен, наблюдались тромбоэмболические явления, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном с продолжительностью лечения 60 месяцев для летрозола и 37 месяцев для плацебо отмечали такие побочные реакции для препарата и плацебо соответственно (исключая все случаи перехода на прием летрозола): впервые диагностирована стенокардия или ухудшение ее течения; стенокардия, которая потребовала хирургического вмешательства инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, инсульт / преходящие нарушения мозгового кровообращения.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе, стоматит, сухость во рту.
Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция повышенная потливость, высыпания, в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные; зуд сухость кожи; крапивница токсический эпидермальный некролиз мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в мышцах, боль в костях, остеопороз, переломы костей, артрит.
Со стороны мочевыделительной системы и почек повышенная частота мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы: вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения и реакции: приливы, астения, периферические отеки, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда.
Лабораторные показатели: увеличение или уменьшение массы тела.
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере с поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой, с маркировкой на украинском языке.
По 3 блистера в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
