- Международное название: Leflunomide
- Фарм. группа: Иммуносупрессанты
- ATС-код: L04AA13
- Условие продажи: по рецепту
АРАВА
(ARAVA)
Общая характеристика:
Международное название: лефлуномид; N- (4'-трифторметил фенил) -5-метил
изоксазол-4-карбоксиамид;
основные физико-химические свойства: таблетки 10 мг - круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой с одной стороны: "ZBN";
таблетки 20 мг - трехгранные, желтоватого или желто-коричневого цвета, покрытые оболочкой, сферической формы, с гравировкой с одной стороны: "ZBO";
таблетки 100 мг - круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой с одной стороны: «ZBP";
1 таблетка 10 мг содержит 10 мг активного вещества лефлуномида;
крахмал кукурузный, К 25, кросповидон, коллоидный оксид кремния, магния стеарат, лактоза;
оболочка таблетки: гипромеллоза 5 mPas (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 8000;
1 таблетка 20 мг содержит 20 мг активного вещества лефлуномида;
крахмал кукурузный, К 25, кросповидон, коллоидный оксид кремния, магния стеарат, лактоза;
оболочка таблетки: гипромеллоза 5 mPas (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 8000; железа оксид желтый;
1 таблетка 100 мг содержит 100 мг активного вещества лефлуномида;
крахмал кукурузный, К 25, тальк, кросповидон, коллоидный оксид кремния, магния стеарат, лактоза;
оболочка таблетки: тальк, гипромеллоза 5 mPas (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), макрогол 8000.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа. Селективные иммуносупрессивные средства. Код АТС L04А А 13.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Лефлуномид - имуномодулюю чей препарат изоксазолового ряда. Он de novo блокирует синтез пиримидина путем обратимого ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, что оказывается антипролиферативным эффектами отношении активированных лимфоцитов, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА). Подобный механизм действия может играть роль в положительных эффектах при псориатическом артрите (ПСА), а также при кожных проявлениях псориаза, который также является аутоиммунных Т-клеточно-опосредованным заболеванием. Гистопатогенез РА и ПСА подобен относительно повышенных уровней HLA-DLR-положительных T-клеток, высшей регуляции основной гистосовместимости антигенов класса ИИ в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости и повышенной экспрессии типичных воспалительных цитокинов, таких как тумор-некротический фактор (ТНФ).
Фармакокинетика. Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А 771726 путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени. В исследованиях с меченым 14С-лефлуномида у трех здоровых добровольцев измененный лефлуномид был выявлен в плазме, моче и кале. В других исследованиях неизмененный лефлуномид очень редко и в незначительных концентрациях обнаруживали в плазме. Единственным меченым метаболитом, который проявляли в плазме, был А 771726. С этим метаболитом связана практически вся активность лефлуномида in vivo.
Абсорбция. Данные относительно абсорбции, полученные в исследованиях с 14С-лефлуномидом, что абсорбируется менее 82-95% препарата. Период достижения максимальной концентрации А 771726 в плазме крови достаточно вариабельный (от 1 до 24 часов после однократного введения препарата). На степень абсорбции прием пищи не влияет.
Установлено, что продолжительность периода для достижения стабильной концентрации препарата в плазме составляет примерно два месяца ежедневного приема (при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза). В исследованиях с многократным введением препарата больным ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А 771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А 771726 в плазме и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг / сут средняя концентрация А 771726 в плазме составляет 35 мкг / мл. Концентрация препарата в плазме при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33-35 раз.
Распределение. В плазме человека А 771726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А 771726 составляет около 0,62%. Связывание А 771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Высокая степень связывания А 771726 с белком может привести к вытеснению из такой связи других препаратов, однако никаких клинически достоверных сведений, подтверждающих эти явления не существует. При наличии активного связывания с белком объем распределения А 771726 небольшой (около 11 литров).
Метаболизм. Лефлуномид метаболизируется до первичного (А 771726) и большого количества метаболитов в незначительных концентрациях, включая ТФМА (4-трифлуорометиланилин). Метаболическая трансформация лефлуномида в А 771726 и последующий метаболизм А 771726 НЕ контролируются одним определенным ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование взаимодействия с использованием циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) свидетельствуют, что in vivo CYP ферменты лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлуномида.
Вывод. Вывод А 771726 происходит медленно и характеризуется клиренсом приблизительно 31 мл / ч. Период полувыведения у больных равен примерно двум неделям. После введения меченой дозы лефлуномида радио активность в равной степени повышалась в фекалиях и моче. А 771726 проявляли в моче и в фекалиях через 36 дней после однократного введения препарата. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлуномида и оксаниловой кислота (производное А 771726). Главный компонент, который присутствует в фекалиях, - А 771 726.
Пероральное введение больному суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А 771726. Считается, что подобный эффект возникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и / или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.
Фармакокинетика при почечной недостаточности. 100 мг лефлуномида вводили однократно трем больным, находящимся на хроническом гемодиализе, и трем больным, находящимся на постоянном перитонеальном диализе (ППД).
Фармакокинетика А 771726 у пациентов, которым осуществляется ППД, сходна с таковой у здоровых добровольцев. Быструю элиминацию А 771726 наблюдали у больных, которым проводили гемодиализ. Это было вызвано не экстракцией препарата в диализате, а замещением в соединениях с белками. Популяционный кинетический анализ во всех этих 6 пациентов показал, что, несмотря на рост клиренса А 771726 примерно вдвое, терминальный период полувыведения элиминации подобен таковому у здоровых лиц, так объем распределения также растет.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности. Данных о фармакокинетике лефлуномида при печеночной недостаточности нет. Поскольку активный метаболит А 771726 имеет высокую степень связывания с белком и выводится путем печеночного метаболизма и желчеотделение, нарушение функции печени может влиять на эти процессы.
Возрастные особенности. Фармакокинетика у лиц до 18 лет не изучалась. Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) достаточно ограничены, однако подобные фармакокинетических данных у лиц молодого возраста.
Показания.
• Лечение активной фазы ревматоидного артрита у взрослых пациентов.
• Лечение активной фазы псориатического артрита.
Способ применения и дозы. Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, имеющий необходимый опыт лечения ревматоидного артрита.
Терапия лефлуномидом начинается с дозы, равной 100 мг 1 раз в сутки в течение трех дней. В дальнейшем рекомендована поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки при ревматоидном артрите. Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, доза может быть уменьшена до 10 мг 1 раз в сутки.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения активной фазы псориатического артрита составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Лечебный эффект начинает проявляться через 4 недели от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения. Как правило, препарат следует принимать длительное время.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Способ применения. Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Побочное действие. Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления (как правило, незначительное). Желудочно-кишечный тракт: понос, тошнота, рвота, анорексия, заболевания слизистой оболочки рта (стоматит, язвы на губах), боль в животе, повышение показателей печеночных проб - трансаминаз (глутамин- гамма трансфер азы), щелочной фосфатазы, билирубина редко наблюдаются нарушения функции печени в виде гепатита, холестаза, желтухи; очень редко - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый печеночный некроз с возможным летальным исходом), панкреатит.
Нарушение обмена веществ: уменьшение массы тела (как правило, незначительное). Нервная система: головная боль, головокружение, астения, парестезии. В некоторых случаях наблюдались нарушение вкусовых ощущений, беспокойство; очень редко - периферическая нейропатия. Опорно-двигательный аппарат: тендовагинит. Кожа и кожные покровы: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи. В отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, возможны аллергические реакции (сыпь (макулопапулезные), зуд, крапивница).
Дыхательная система: очень редко - интерстициальная пневмония с возможным летальным исходом. Поэтому необходимо тщательное обследование пациета при возникновении таких побочных явлений, как кашель и одышка, с целью решения вопроса о возможности дальнейшего лечения лефлуномидом.
Система кроветворения и лимфатическая система: лейкопения (> 2 x 109 / л (> 2 г / л) и <2 x 109 / л (<2 г / л)), анемия, незначительная тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения (возможно, вследствие антипролиферативное действия препарата), редко - агранулоцитоз, васкулит.
При приеме лефлуномида возможна незначительная гиперлипидемия, гипокалиемия. Уровень мочевой кислоты в плазме крови, как правило, уменьшается.
Очень редко могут возникать анафилактические / анафилактоидные реакции, сепсис с возможным летальным исходом.
Противопоказания. Препарат Арава ™ противопоказан больным с повышенной чувствительностью к лефлуномида или любого другого ингредиента препарата применение препарата противопоказано беременным и женщинам детородного возраста, не применяют надежной контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что уровень активного метаболита А 771 726 в плазме составляет более 0,02 мг / л.
Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!
Лефлуномид противопоказан кормящим грудью, и детям до 18 лет.
Передозировки. Не сообщалось о проявлениях побочных эффектов в большинстве случаев поступления информации о передозировке. Побочные действия, которые возникали, соответствовали информации о безопасности применения для препарата Арава ™.
Сообщалось о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших низменные места ™ в суточных дозах в пять раз больших рекомендованных, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. Частыми побочными эффектами, которые наблюдались, были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и ухудшение показателей функции печени.
Лечение передозировки. В случаях передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.
Назначение колестирамина перорально по 8 г три раза в сутки позволило уменьшить уровень содержания А 771726 в плазме крови в трех здоровых добровольцев примерно на 40% в течение 24 часов и на 49-65% - в течение 48 часов от начала его применения.
Применение активированного угля (суспензия, приготовленная из порошка) перорально или через назог астральный зонд (50 г с интервалом 6:00, четыре раза в сутки) позволило уменьшить уровень содержания активного метаболита А 771 726 в плазме на 37% в течение 24 часов и на 48% - в течение 48 часов от начала его применения.
Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний.
Исследование с проведением гемодиализа и хронического перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что первичный метаболит лефлуномида А 771726 НЕ диализируется.
Особенности применения. Вследствие длительного периода полувыведения активного компонента препарата побочные действия могут возникать или продолжаться после прекращения приема равнины ™. В случае возникновения тяжелых побочных реакций или при необходимости быстрого уменьшения концентрации препарата в организме следует назначить холестирамин или активированный уголь.
При нарушении функции гепатобилиарной системы.
Поскольку активный метаболит лефлуномида А 771726 связывается с белками и выводится путем печеночного метаболизма с желчью, препарат Арава ™ не следует назначать больным с тяжелыми нарушениями функции печени. Перед началом лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ??недель в дальнейшем следует проверять уровень АЛТ и исследовать развернутый общий анализ крови, включая дифференцированный подсчет клеток белой крови и тромбоцитов. В случае устойчивого повышения активности АЛТ в 2-3 раза выше верхней нормальной границы уменьшения дозы с 20 до 10 мг в сутки позволяет продолжить лечение при условии тщательного контроля концентрации препарата в крови. Если после уменьшения дозы содержится стойкое повышение уровня АЛТ (в 2-3 раза и более) выше верхней нормальной границы, следует отменить лечение лефлуномидом. С целью быстрого уменьшения концентрации А 771726 рекомендовано применение колестирамина.
Существует несколько сообщений о случаях тяжелого поражения печени (в отдельных случаях с летальным завершением) при лечении лефлуномидом. Несмотря на то, что в большинстве случаев причинно-следственной связи с приемом лефлуномида не было установлено и существовало много сопутствующих неблагоприятных факторов, следует подчеркнуть необходимость тщательного выполнения рекомендаций по контролю пациентов с нарушенной функцией печени.
Применение при гематологических и иммунологических нарушениях.У больных, перед началом лечения лефлуномидом имели анемию, лейкопению и / или тромбоцитопения, а также у больных с нарушением или угнетением функции костного мозга риск возникновения гематологических осложнений возрастает.
Перед началом лечения лефлуномидом необходимо выполнить развернутый общий анализ крови, включая подсчетом количества тромбоцитов.
Следует проводить регулярный контроль развернутого общего анализа крови, включая подсчетом количества тромбоцитов в следующих группах пациентов:
у пациентов, которым недавно проводилась или проводится одновременно с приемом равнины ™ терапия имуносуп рессорами или препаратами с гемато токсичными свойствами, особенно если лечение лефлуномидом начато без учета периода, необходимого для полной элиминации таких препаратов из организма;
у пациентов с анамний соприкасающихся данными о соответствующие гематологические нарушения;
у пациентов с соответствующими гематологическими отклонениями от нормы по причинам, отличным от заболевания артритом.
Лечение лефлуномидом Не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицит ними состояниями (например, больным СПИДом), значительными нарушениями функции костного мозга и при тяжелом течении инфекций.
При появлении тяжелых гематологических реакций включая панцитопенией следует прекратить применение равнины ™ и любых препаратов, угнетающих функцию костного мозга, и применить процедуру быстрой элиминации лефлуномида из организма.
Риск побочных эффектов со стороны кроветворения значительно возрастает, если одновременно с приемом лефлуномида используются потенциально миелотоксические препараты (а также при их применении до и после лечения лефлуномидом). В таких случаях может расти частота инфекционных осложнений (в частности ринита, бронхита и пневмонии). Пациенты могут становиться более восприимчивыми к инфекциям, включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, таких как лефлуномид, что является иммуносупрессантами .. Инфекции могут потребовать раннего и интенсивного лечения, поскольку их течение может быть тяжелым. При возникновении серьезной инфекции может появиться потребность в прерывании лечения лефлуномидом и в назначении процедуры элиминации лефлуномида из организма. (См. "Передозировка")
Применение лечения у пациентов с почечной недостаточностью. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А 771726 активно связывается с белками плазмы. Больным с почечной недостаточностью лефлуномид следует назначать с осторожностью.
Контроль артериального давления.
Измерение артериального давления следует проводить перед началом лечения лефлуномидом и в дальнейшем регулярно контролировать его во время лечения.
Применение препарата для лечения у мужчин.
Нет никаких конкретных данных об угрозе патологического влияния на будущий плод со стороны мужчин, принимающих препарат Арава ™. Однако, с целью минимизации возможного риска мужчинам перед зачатием ребенка следует прекратить прием препарата и применить специальную процедуру элиминации лефлуномида из организма (идентичную описанной для женщин - см. Ниже).
Беременность и грудное вскармливание. Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом.
Больные должны быть предупреждены, что в случае задержки месячных или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен взвесить риск, которому может подвергнуться беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентку.
При первой задержке месячных возможно уменьшить риск для плода в связи с приемом лефлуномида за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма, которая описывается ниже.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А 771726 на плод (концентрация А 771726 ниже 0,02 мг / л считается связанной с минимальным риском для плода): после прекращения приема лефлуномида применяют холестирамин в дозе 8 г три раза в сутки в течение 11 дней или по 50 г активированного угля четыре раза в сутки в течение 11 дней. Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А 771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А 771726 ниже 0,02 мг / л.
Следует информировать женщин детородного возраста о том, что без применения процедуры элиминации после прекращения лечения лефлуномидом "период ожидания", необходимый для возможности иметь беременность, составляет два года. Однако и после такого "периода ожидания" необходимо дважды, с интервалом не менее 14 дней проверять уровень А 771726 для уверенности в том, что его концентрация не превышает 0,02 мг / л.
Исследования на животных показывают, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.
Вакцинация.
Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный период полувыведения препарата требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с машинами и механизмами.
В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы с машинами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Усиление побочных явлений возможно в случаях недавнего предыдущего, а также одновременного с Арава ™ применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения Арава ™ без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма.
Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации активного метаболита лефлуномида.
При проведении исследования по взаимодействию между лефлуномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.
Фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) не выявлено.
In vivo продемонстрировано отсутствие взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами.
Имеются сообщения об увеличении протромбинового нового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.
Использование лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяются для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучено недостаточно.
Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют.
Исследования in vitro свидетельствуют, что A771726 ингибирует активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). К лекарственным средствам, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, принадлежат фенитоин, тол бутамид, варфарин и много нестероидных противовоспалительных средств.
Пациенты, которые получали лечение препаратами группы нестероидных противовоспалительных средств и / или низкими дозами кортикостероидов до начала лечения Арава ™, могут
продолжать их прием одновременно с Арава ™.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25º С. Хранить в оригинальной упаковке. Флакон с таблетками хранить плотно закрытым. Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности - 36 месяцев.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка.
Таблетки по 10 мг или 20 мг №30 (по 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке)
таблетки по 100 мг №3 (по 3 таблетки в блистере, по 1 блистера в картонной коробке).
