- Международное название: Carmustine
- Фарм. группа: Алкилирующие соединения
- ATС-код: L01AD01
- Условие продажи: по рецепту
БИКНУ
(BiCNU)
Общая характеристика:
Международное название: кармустин; 1,3 - бис (2 - хлорэтил) -1-нитрозомочевина;
основные физико-химические свойства: бледно-желтые, тонкие и хрупкие отдельные хлопья или слипшиеся масса бледно-желтого цвета, легко растворяется в спирте талипидах и плохо растворяется в воде молекулярная масса - 214,06;
1 флакон содержит 100 мг карму стину.
Форма выпуска.
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа.
Противоопухолевые средства. АТС L 01 АD.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Кармустин вызывает алкилирования ДНК и РНК, однако нет перекрестной устойчивости к другим алкилирующих агентов. Как и другие препараты из группы нитрозомочевины, он может блокировать ряд ключевых ферментативных процессов за счет карбамоилювання аминокислот в белках.
Фармакокинетика.
После внутривенного введения кармустинпиддаеться быстрой деградации, причем уже через 15 минут препарат в неизмененном виде не обнаруживается. Примерно от 60% до 70% общей дозы препарата выводится с мочой за 96 часов и около 10% выделяется в виде СО2у процессе дыхания, 1% выделяется с желчью. В связи с высокой растворимости в липидах и относительным отсутствием ионизации, при физиологических значениях рН, кармустин эффективно проходит через гематоэнцефалический барьер (более 50%).
Показания.
БиКНУ показан как паллиативное лечение в виглядимоно препарата или в апробированных схемах комбинированной терапии с другими одобренными химиотерапевтическими агентами при следующих заболеваниях:
Злокачественные опухоли головного мозга: глиобластома, глиома ствола мозга, медуллобластомой, астроцитома, эпендимой ома и метастазуючипухлины мозга.
Множественная миелома (в комбинации с преднизолоном).
Лимфогранулематоз (как терапия второй линии в комбинации с другими апробированными препаратами больным с рецидивами заболевания при проведении первичной терапии или при ее неэффективности).
Неходжкинских лимфомы (как терапия второй линии в комбинации с другими апробированными препаратами у больных с рецидивом заболевания при проведении первичной терапии или при ее неэффективности).
Злокачественная меланома.
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая доза БиКНУ вводимого внутривенно, для проведения монотерапии у больных, ранее не получавших лечения кармустин, составляет от 140 до 200 мг / м2 однократно либо по 75-100 мг / м2 два дня подряд. Повторное введение проводят с интервалом не менее в 6 недель. При с сочетании с другими миелосупресивнимипротипухлиннимы препаратами дозу звеньшують на 25-50%.Повторный курс БиКНУ не следует назначать, пока уровень форменных элементов в периферической крови не вернется к значениям: тромбоциты> 100000 / мм 3, лейкоциты> 4000 / мм 3, абсолютного числа нейтрофилов - до 2000 / мм 3.
Меры предосторожности при введении
Как и с другими потенциально токсичными веществами, при работе с кармустин и при приготовлении раствора карму стину следует соблюдать осторожность. Случайный контакт растворенного карму стину с кожей может вызвать транзиторную гиперпигментацию пораженных участков. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата или его растворов на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть кожу и слизистые оболочки водой с мылом. Приготовленный раствор нужно вводить только путем внутренне венногокрапельного вливания. Если продолжительность капельного введения БиКНУ менее 1-2 часа, это может привести к сильной боли и жжение в месте инъекции.
Приготовление растворов для внутривенного вливания
Для приготовления растворов и для введения препарата необходимо пользоваться исключительно стеклянной посудой.
Содержимое флакона с БиКНУ растворить стерильным растворителем (3 мл). Затем в асептических условиях добавить 27 мл воды для инъекций. 1 мл приготовленного раствора содержит 3,3 мг карму стину в 10% этиловом спирте, рН 5,6-6,0. Приготовь ленный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2-8 ° С).
При растворении в соответствии с Инструкцией для применения должно образоваться прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор, дальше можно разбавлять 0,9% раствором хлористого натрия для инъекций или 5% раствором глюкозы для инъекций. Во всех случаях, когда это возможно, препараты для парентерального введения следует перед введением осматривать (наличие частиц, характер окраски).
Препарат не содержит консервантов, поэтому он непрезначен для многократного использования. Невикористуваний раствор препарата флакон не применяют.
Побочное действие.
Токсическое воздействие на кроветворение
Наиболее частым и наиболее серьезным токсическим ефектомкарму стину является миелосупрессия. Эффект обычно развивается через 4-6 недель после введения препарата, тяжесть проявлений зависит от введенной дозы. Тромбоцитопения развивается примерно через 4 недели после введения препарата и сохраняется в течение 1-2 недель. Лейкопения проявляется через 5-6 недель после введения дозы карму стину и сохраняется 1-2 недели. Тромбоцитопения обычно носит более тяжелый характер, чем лейкопения. Однако оба токсические эффекты могут ограничивать дозу препарата.
Кармустин может вызвать кумулятивнумиелосупресию, что проявляется в более значительном снижении соответствующих показателей или в большей продолжительности периода угнетения гемопоэза после введения повторных доз.
Сообщалось об острой лейкемией и дисплазии костного мозга у больных после длительного лечения препаратами нитрозомочевины.
Может также развиться анемия, однако она менее частой реакцией и носит менее тяжелый характер по сравнению с тромбоци опениеючы лейкопенией.
Токсической влияние на легкие
Легочная токсичность, характеризующаяся появлением инфильтратов в легких и / или развитием фиброза, наблюдалась в сроки от 9днив до 43 месяцев после лечения кармустин и другими препаратаминитрозосечовины. В большинстве случаев это связано с длительным ликуваннямкармустином, причем общая доза составляла более 1400 мг / м2. Однако сообщалось о развитии фиброза легких также у больных, получавших меньшие суммарные дозы препарата. Из других факторов риска отмечена наличие легочных заболеваний в истории болезни, а также продолжительность лечения. Сообщалось о случаях легочной токсичности карму стину с летальным исходом.
Кроме того, описаны случаи позднего развития фиброза легких в сроки до 15 лет после лечения у больных, одержуваликармустин в детстве или раннем подростковом возрасте в кумулятивных дозах от 770 до 1800 мг / м2 в сочетании с лучевой терапией опухолей головного мозга. Такая форма фиброза легких может носить медленно прогрессирующий характер и в ряде случаев приводит к летальному исходу.
Токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт
После внутривенного введения карму стину часто отмечается тошнота и рвота. Эта токсическая реакция наступает в пределах 2:00 после введения препарата и, как правило, продолжается в течение 4-6 часов, в зависимости от дозы. Данный побочный эффект обычно уменьшается, а иногда и зникаепры премедикации против рвотными препаратами.
Токсическое воздействие на печень
У небольшого процента больных, одержуваликармустин, развивалась оборотная форма токсического действия на печень, что проявлялась в повышении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина.
Токсическое воздействие на мочеполовую систему
У больных, получавших большие кумулятивные дозикарму стину или иных препаратов нитрозомочевины течение длительного времени, наблюдались нарушения функции почек, включали прогрессирующую азотемию, уменьшение размера почек, а также почечную недостаточность. У больных, получавших меньшие суммарные дозы препарата, наблюдались эпизодические нарушения функции почек. Аменорея, азооспермия.
аллергические реакции
Сыпь, зуд, отек и почервонинняконьюнктивы, приливы крови к лицу, снижение артериального давления, тахикардия.
местные реакции
Жжение в месте введения, флебит в случаях швидноиинфузии, гиперпигментации кожи в месте контакта препарата со Шкиря.
Другие токсические эффекты
Алопеция, кровотечение, боль в грудной клетке, развитие вторичных инфекционных заболеваний.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к карму стину или другим компонентам препарата.
Беременность и кормление грудью.
Детский возраст (безопасность и эффективность достаточно не изучены).
Передозировки.
Антидота для лечения отравления, связано зпередозуванням препаратом БиКНУ, не существует. Учитывая высокую миело- токсичность, а также токсическое воздействие препарата на легкие, почки и печень, больного необходимо госпитализировать в специализированное отделение для проведеннядезинтоксикацийного и симптоматического лечения.
Особенности применения.
БиКНУ необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Наиболее частыми и тяжелыми из токсичных ефективкарму стину является угнетение костного мозга, а именно: тромбоцитопения и лейкопения, что может привести к кровотечениям и тяжелых инфекций у ослабленных больных.
Поскольку основным токсическим эффектом может стать позднее угнетение костного мозга, содержание форменных элементов в крови вартоконтролю ваты еженедельно, по крайней мере в течение 6 недель после введения дозы препарата. В рекомендуемых дозах курса лечения кармустин можно проводить не чаще, чем 1 раз в 6 недель.
Токсичность карму стину относительно костного мозга носит кумулятивный характер, поэтому на основе определений минимального уровня форменных элементов крови после введения предыдущей дозы необходимо корректировать следующую.
Функциональное исследование легких необходимо проводить перед началом лечения и затем периодически его повторять. Больные, у которых исходные показатели форсированной жизненной емкости легких (ФЖОЛ) и диффузионной способности легких по диффузии СО составляют менее 70% от соответствующих надлежащих параметров, относящихся к группе риска.
Также в группе риска знаходятся пациеты что отримуютпрепарат в дозах более 1400 мг / м2 (кумулятивная доза). Сообщалось, что длительное применение нитрозомочевины может приводить к развитию вторичных злокачественных опухолей.
При использовании следует периодически проводить функциональное исследование печени и почек.
При интраартериальному введении препарата через сонную артерию наблюдались токсические реакции в отношении зрения.
Во всех случаях, когда решается вопрос о назначении карму стину для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и целесообразность применения препарата и риск развития токсических эффектов или побочных реакций. Большинство последних, являются обратимыми, если оказываются достаточно рано. С появлением таких эффектов или реакций доза препарата должна быть снижена или его применения прекращено, а также по рекомендации врача могут быть приняты симптоматические лечебные мероприятия. Повторное назначение карму стину должно проводиться осторожно, с адекватным анализом необходимости дальнейшего применения препарата и готовностью к появлению рецидивов побочных эффектов.
Лабораторные анализы.
Поскольку основным токсическим эффектом является угнетение кроветворной функции костного мозга, содержание форменных элементов в крови следует контролировать еженедельно, по крайней мере в течение 6 недель после введения дозы препарата.
Рекомендуется регулярный контроль функционального состояния печени, поскольку кармустин может вызвать нарушение функции печени.
Необходимо также периодически проводить исследование функции почек.
Канцерогенез, мутагенез
Кармустин имеет канцерогенный эффект у животных и тем самым вызывает заметное увеличение частоты опухолей при дозах, приближающихся до тех, которые використовються в клинической практике. Лечение препаратаминитрозосечовины связано с риском возникновения опухолей у человека.
Беременность и кормление грудью
БиКНУ может вызывать повреждения плода при применении у беременных женщин. В исследованиях на животных описанаембриотоксична и тератогенным действием препарата в дозах, эквивалентных тем, которые используются в людей. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Назначая женщине кармустин во время беременности, ее следует предупредить относительно потенциального риска для плода. Женщинам в детородном возрасте, которых лечат кармустин, необходимо рекомендовать избегать беременности. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко, поэтому кормление грудью необходимо прекратить.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата у детей достаточно не изучены.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Не рекомендуется назначат одновременно с другими препаратами, оказывают миелосупрессивную действие или нефротоксическое и гепатотоксическое действие.
БиКНУ снижает образование антител на введение др активированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между последним введением карму стину и вакцинацией должен быть от 3 месяцев до 1 года.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике (2-8 ° С).
Хранить в недоступном для детей месте.
Приготовленные в соответствии с Инструкцией по применению, растворы препарата стабильны в течение 24 часов вхолодильнике(28°С).
Разбавленные растворы препарата 5% раствором глюкозы для инъекций или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации 0,2 мг / мл необходимо использовать в течение 6 часов или в течение 24 часов при сохранении в холодильнике. Растворы защищать от диисвитла. Для приготовления растворов и для введения препарата необходимо пользоваться только стеклянной посудой.
Внимание!
Кармустин имеет низкую температуру плавления. При температуре от 30,5 ° С и выше препарат плавится и выглядит во флаконах якмасляна пленка. Это является признаком распада, и такие флаконы должны быть уничтожены. Перед применением содержимое флакона просматривают при хорошем освещении. БиКНУповинен выглядеть сухих хлопьев или сухой спекшейся массы. Только в таком виде препарат пригоден для использования. Оставлять флаконы в холодильнике нельзя.
Срок годности - 3 года.
