- Международное название: Bortezomib
- Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
- ATС-код: L01XX32
- Условие продажи: по рецепту
Общая характеристика:
Международное название: bortezomib; [(1R)-3-Метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинилкарбонил) амино] пропил] амино] бутил] боронова кислота;
основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса;
Состав: 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;
Вспомогательные вещества: маннитол.
Форма выпуска. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения.
Фармакотерапевтическая группа. Фармакологические свойства. Код АТС L01XX32.
Фармакологические свойства.
Фармакологические Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой эфир маннитола и бороновои кислоты.
Протеасома 26S имеющаяся в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирует расщепление основных белков, участвующих в регулировании жизненного цикла клеток.
Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более чувствительны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-?B.
В нормальных клетках NF-?B (как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком L?B, удерживающей его в неактивной форме в цитозоле.
Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-?B, и протеасома играет важную роль в его активизации, потому что она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-?B р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кB попадает в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, соответственно, тормозя активацию NF-?B, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (стимулирующие рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, множественной миеломы включительно.
Фармакокинетика После однократного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризуется быстрой начальной фазой распределения и продолжительнее конечной фазой выведения. Период полувыведения препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов. Системное действие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2,0 мг / м 2, а в диапазоне доз 1,0-1,3 мг/м2 системное действие увеличивается пропорционально дозе. После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению периода полувыведения (Т1 / 2) в фазе выведения и AUC0-24 (площадь под кривой концентрация / время). Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Смакс и Т1 / 2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок терминального вывода бортезомиба увеличивается с 5,45 до 19,7 часа, а AUC 0-24 - с 30,1 до 54,0 часа х нг / мл. При концентрациях бортезомиба 0,01 - 1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 82,9%. Доля бортезомиба, которая связана с белками крови, не зависит от его концентрации. Пути вывода бортезомиба in vivo не изучались. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактной вещества выводилось с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не определялся.
Показания к применению.
Множественная миелома (терапия второй линии).
Способ применения и дозы.
Бортенат вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (1, 4, 8 и 11 день) с последующим 10-дневным перерывом (12 - 21-й дни). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Бортенат должно пройти не менее 72 часов.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Бортенатом, но не более 8 циклов.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Бортената .
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Бортенатом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Бортенатом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг / м 2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг / м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Бортената, если только преимущества от его применения не превышает риск.
При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с Таблицей 1. Для лечения больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортенат можно применять только после тщательной оценки соотношения риск / преимущества.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Бортенатом невропатической боли и / или периферической сенсорной нейропатии.
|
Тяжесть периферической нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
|
I-я степень (парестезия и / или угасание рефлексов) без боли или утраты функции |
Доза и режим введения не требуют коррекции |
|
I-я ступень с болью или II-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) |
Снизить дозу до 1 мг/м2 |
|
I-я ступень с болью или III-я степень (нарушение повседневной активности) |
Прекратить применение Бортената до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг / м 2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю |
|
VI-я степень (стойкая потеря чувствительности, нарушает функцию) |
Прекратить применение Бортената |
Пожилой возраст. На сегодня нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушениями функции почек. Хотя нет контролируемого опыта применения Бортената при лечении пациентов с нарушениями функции почек, существуют данные об увеличении проявлений побочных эффектов препарата у пациентов с легкой и средней степенью нарушения по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек нередко встречается у пациентов с множественной миеломой, и такие пациенты, особенно с КК ? 30 мл / мин, требуют тщательного ухода с возможностью рассмотрения коррекции дозы.
Пациенты с нарушениями функции печени. Контролируемого опыта применения Бортената при лечении пациентов с нарушением функции печени нет. Тяжелые нарушения функции печени могут влиять на процесс выведения бортезомиба и повышать вероятность лекарственного взаимодействия. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, следует также рассмотреть возможность снижения дозы.
Способ применения
Препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида (3,5 мл) до концентрации 1 мг / мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Продолжительность разведения препарата не должна превышать 2 минут.
Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, ополаскивание 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменения цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Максимальный срок годности приготовленного раствора - 8 часов.
Каждый флакон предназначен для одноразового применения одного пациента.
При применении Бортенат следует придерживаться общепринятых правил обращения с цитотоксическими препаратами!
Побочное действие.
Побочные явления, отмечались, были классифицированы согласно терминологии побочных реакций ВОЗ (WHO-ART).
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые рассматривались как вероятно или возможно связанные с применением Бортената.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как очень часто> 10%, часто 1-10%, редко 0,1-1%, редко 0,01-0,1%, очень редко <0,01%, включая отдельные случаи.
Со стороны кровеоббразования и лимфатической системы
Очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения.
Часто - лейкопения, лимфопения.
Нечасто - лимфаденопатия, фебрильная нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны иммунной системы
Нечасто - гиперчувствительность, иммунокомплексное промежуточная гиперчувствительность (реакции, связанные с образованием иммунных комплексов).
Со стороны эндокринной системы
Нечасто - нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ).
Изменения лабораторных показателей
Часто - повышение уровня ЛДГ крови.
Нечасто - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня амилазы крови, повышение уровня билирубина, снижение уровня фосфатов крови, анормальные результаты печеночной пробы, уменьшение количества красных кровяных телец, уменьшение количества белых кровяных телец, снижение уровня бикарбонатов крови, повышение уровня С-реактивного белка;
Метаболические нарушения
Очень часто - потеря аппетита.
Часто - уменьшение массы тела, обезвоживание, гипергликемия, гипокалиемия.
Нечасто - увеличение массы тела, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипернатриемия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипогликемия, повышение аппетита, кахексия, недостаточность витамина В12.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор;
Часто - снижение аппетита, брюшной боли, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, вздутие живота, икота, язвы во рту, фаринголарингеальний боль, стоматит, сухость во рту.
Не часто - паралитический илеус, дискомфорт в брюшной области, отрыжка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, боль во рту, антибиотикоассоциированная колит, изменения моторики кишечника, геморрагическая диарея, гастроинтестинальные кровотечения, боли в селезенке, колит, дисфагия, эзофагит, гастрит, рефлюкс -эзофагит, брюшной боли, боли и кровотечения из десен, рвота с кровью, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром раздражения кишечника, петехии слизистой рта, ректальные кровотечения, гиперсекреция слюны, обложения языке, изменение цвета языка, энтерит, непроходимость кишечника, острый панкреатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны гепатобилиарной системы
Не часто - гипербилирубинемия, гепатит, печеночная кровотечение, гипопротеинемия.
Со стороны почечной и мочевыводящей системы.
Часто - нарушение функции почек, дизурия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нечасто - острая почечная недостаточность, почечная колика, гематурия, протеинурия, частое мочеиспускание, осложнения при мочеиспускании, боль при мочеиспускании, почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, боли в пояснице, энурез.
Со стороны репродуктивной системы.
Нечасто - боль в яичках, нарушение эректильной функции;
Со стороны периферической и центральной нервной системы
Очень часто - периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, парестезия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, острая периферическая нейропатия, полинейропатия, дизестезия, гипоэстезия, тремор.
Нечасто - судороги, кратковременная потеря сознания, нарушение внимания, беспокойство, повышенная активность, авгезия (потеря вкусовой чувствительности), сонливость, мигрень, периферическая моторная нейропатия, неуверенные движения, нарушение походки, ишиас, когнитивные расстройства, мононейропатия, парезы, синдром "усталых ног ", расстройства речи, внутричерепные и субарахноидальные кровотечения, параплегия.
Психические осложнения
Часто - бессонница, беспокойство, спутанность сознания, депрессия.
Нечасто - возбуждение, делирий, чувство усталости, нарушения настроения, изменения ментального состояния, нарушения сна, раздражительность, галлюцинации, анормальные сновидения.
Со стороны органов зрения
Часто - снижение резкости зрения, боль в глазах.
Нечасто - сухость глаз, конъюнктивит, выделения из глаз, нарушения зрительного восприятия, глазные кровотечения, фотофобия, раздражение, слезотечение, конъюнктивы гиперемия, припухлость глаз.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Часто - головокружение (вертиго);
Нечасто - тинитус, глухота, гипокаузия, ослабление слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто - ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, гематомы, флебит, артериальная гипертензия.
Нечасто - застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, отек легких, остановка сердца, кардиогенный шок, тахикардия, синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая гипокинезия, блокада синусного узла, полная блокада, стенокардия, нестабильная стенокардия , инфаркт миокарда, тампонада сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); приливы крови, петехии, экхимозы, пурпура, церебральные кровоизлияния, васкулиты, расширение сосудов, раневые кровотечения, легочная гипертензия, инсульт.
Редко - уменьшение объема выброса левого желудочка.
Со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные расстройства
Очень часто - одышка.
Часто - носовые кровотечения, одышка во время нагрузок, кашель, ринорея;
Нечасто - заложенность носа, хрипы, плевральный выпот, хрипота, боль в груди, гипоксия, закупоривание легких, ринит, бронхиальная астма, гипервентиляция, ортопноэ, синусовый боль, чувство сжатия горла, продуктивный кашель, респираторный алкалоз, остановка дыхания, тахипноэ.
Со стороны кожи и кожных придатков
Очень часто - кожная сыпь;
Часто - кожный зуд, эритема, отечность вокруг глаз, крапивница, повышение потоотделения, сухость кожи, экзема.
Нечасто - ночное потоотделение, эритематозные высыпания, алопеция, генерализованный зуд, пятнистые высыпания, папулезные высыпания, узлы на коже, генерализованные высыпания, дерматиты, отечность век, нарушение роста ногтей, фотодерматоз, изменения цвета кожи, атопический дерматит, нарушения текстуры волос, потница, псориаз, васкулярные сыпь, отечность лица, пролежни, ихтиоз.
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто - миалгия.
Часто - боли в конечностях, артралгия, мышечные судороги, боли в костях, периферические отеки, мышечная слабость, боли в пояснице, скелетно-мышечная боль.
Нечасто - скованность суставов, боль в ягодицах, отечность суставов, мышечные спазмы, подергивание мышц, ощущение тяжести в мышцах, скованность мышц, припухлость и боль в челюсти.
Инфекционные и инвазионные осложнения
Часто - Herpes zoster, Herpes simplex, пневмония, бронхит, синусит, назофарингит.
Не часто - кандидозная инфекция, гастроэнтерит, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, грипп, грибковая инфекция, сепсис, инфекции мочевыводящих путей, катетороасоцицовани инфекции, инфекции, вызванные haemophilus, пневмококковая пневмония, постгерпетическая невралгия, бактериемия, блефарит, бронхопневмония, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, оральный кандидоз, плевральные инфекции.
Общие осложнения
Очень часто - слабость, повышение температуры тела.
Часто - повышенная утомляемость, озноб, недомогание, гриппозное состояние, отеки, отеки конечностей, боль, летаргия, боли в груди, астения.
Нечасто - воспаление слизистых оболочек, ощущение холода, ощущение давления в груди, постинъекционных флебит, кровотечения слизистых оболочек, постинъекционных эритема, невралгия, екстравазацийни воспаления, дискомфорт в груди, паховый боль, сжатие в груди, синдром лизиса опухоли (см. раздел "Меры предосторожности").
Процедурные осложнения
Нечасто - осложнения, связанные с установкой катетеров: писляпроцедурний боль, кровотечения; химические ожоги препаратом.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого вспомогательного компонента препарата, острая печеночная недостаточность.
Передозировки.
Известен один случай передозировки Бортената (превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое) у больного сепсис. Передозировка сопровождалось острым снижением артериального давления и нарушением температуры тела.
Лечения. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики и температуры тела, проводить интенсивную терапию гипотензии путем инфузионной терапии и других клинически необходимые меры. Специфический антидот против препарата "Бортенат" не известен.
Особенности применения.
Лечение Бортенатом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Гематологические осложнения. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии Бортенатом наблюдается обратимая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов <25.109 / литр терапию Бортенатом необходимо прекратить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлением возможной пользы и риска лечения.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Желудочно-кишечные осложнения. С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных средств. При возникновении диареи назначают антидиарейные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника пациентов с запорами необходимо проводить динамическое наблюдение.
Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения Бортенатом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Бортената.
Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, нужна особая осторожность.
Гипотензия. Терапия Бортенатом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко - случаи кратковременной потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатии, гипотензивные препараты, а также при обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность.
Пациентов необходимо проинформировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность. При лечении бортезомибом описано развитие или усиление имеющейся острой застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме.
Нарушение функции почек. Существуют данные об увеличении проявлений побочных эффектов препарата у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности по сравнению с такими проявлениями у пациентов с нормальной функцией почек. Такие пациенты нуждаются в тщательном уходе с возможной коррекцией дозы.
Нарушение функции печени. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, и также следует рассмотреть возможность снижения дозы. Известны случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначались еще несколько лекарственных средств. Также есть сообщения о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходивших после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксических агентом, который может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения.
Также возможно развитие гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.
Амилоидоз. Во время терапии бортезомибом больных амилоидоз следует быть осторожными, поскольку неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белков.
При применении Бортената у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
Педиатрические пациенты. Опыта применения препарата "Бортенат" для лечения детей и подростков на данный момент нет. Поэтому рекомендуется не использовать препарат в указанных возрастных группах до получения соответствующих данных.
Применение в период беременности и лактации. Нет клинических данных относительно лечения Бортенатом беременных. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. В доклинических исследованиях бортезомиб не проявлял влияния на эмбриональное развитие у крыс и кроликов в максимально переносимых дозах. Исследование пре-и постнатального развития у животных не проводилось.
В период лечения одного из половых партнеров и в течение последующих 3 месяцев рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции. Во всяком случае, если Бортенат применяется в период беременности или при наступлении беременности, пациенты должны знать о возможной опасности для плода.
Неизвестно, выделяется Бортенат с грудным молоком, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортенатом.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия и нарушения зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Формальных исследований лекарственного взаимодействия бортезомиба не проводилось. В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Несмотря на то, что данные о взаимодействии бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, следует тщательно наблюдать пациентов при применении его в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицин). Следует быть осторожными при одновременном применении бортезомиба вместе с субстратами ферментов CYP3A4 и CYP2C19.
В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, принимающих оральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо-и гипергликемии.
Условия хранения.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.
Срок годности - 2 года.
Приготовленный раствор хранить в оригинальной упаковке в помещении с нормальным освещением не более 8 часов при температуре не выше 25 ° С.
