- Международное название: Fluconazole
- Фарм. группа: Противогрибковые средства для системного применения
- ATС-код: J02AC01
- Условие продажи: по рецепту
И Н С Т Р У К Ц И Я
по медицинскому применению препарата
Д И Ф Л Ю К А Н
(DIFLUCAN)
Состав
действующее вещество: флуконазол; 1 мл 2 мг флуконазола;
вспомогательные вещества: натрия хлорид для парентерального применения, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Раствор для инфузий.
Фармакологическая группа. Противогрибковые средства для системного применения, производные триазола. Код АТС J02A C01.
Клинические характеристики.
Показания.
Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи). Лечение носителей и больных СПИДом, пациентов после трансплантации органов и других пациентов, получающих терапию иммуносупрессантами.
Флуконазол можно применять как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (поражение брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, которые находятся в отделении интенсивной терапии и получают цитостатическое и иммуносупрессивную терапию или находятся под влиянием других факторов, что делает их более подверженными кандидозов.
Кандидоз слизистых оболочек впечатление ротоглотки, пищевода, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз (кандидоз вызванный зубным протезом). Лечение носителей и больных СПИДом. В качестве меры предосторожности рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
Генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий и кандидозный баланит. Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год).
Предупреждение грибковой инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями, которые склонны к таким инфекциям в результате химиотерапии или лучевой терапии.
Дерматомикозы - микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай, лишай ногтей (онихомикоз) и кожные кандидозные инфекции.
Глубокие эндемические микозы - у больных с неповрежденной иммунной системой, кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.
Противопоказания. Дифлюкан не следует назначать при индивидуальной повышенной чувствительности к флуконазолу и вспомогательных веществ или других азольным веществ, близких по химической структуре.
Одновременное назначение терфенадина противопоказано больным, которые лечатся Дифлюканом в дозе 400 мг в сутки и более.
Пациентам, которым вводится Дифлюкан, противопоказано назначение цизаприда.
Период лактации и беременность: адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.
Способ применения и дозы.
Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести фунгальной инфекции. Лечение инфекций, требующих многократного приема препарата должен продолжаться до достижения клинико-лабораторного эффекта (затухание активной грибковой инфекции). Недостаточный срок лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Пациенты, больные СПИДом и криптококковым менингит или рецидивирующими орофарингеальным кандидозом, обычно нуждаются в поддерживающей терапии для предупреждения рецидива. Терапия может быть начата до получения результатов культураль или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.
Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают 400 мг парентерально, а затем продолжают лечение в дозе от 200 до 400 мг один раз в сутки. Продолжительность терапии криптококковой инфекции зависит от клинической и микотической ответы, но обычно продолжается наименее 6-8 недель для криптококкового менингита.
С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазола в дозе 200 мг / сут парентерально можно продолжать на протяжении очень длительного времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивной кандидозной инфекции доза, как правило, составляет 400 мг в первые сутки, а далее - по 200 мг / сут парентерально. В зависимости от степени выраженности клинического эффекта дозу можно увеличить до 400 мг / сут парентерально. Продолжительность терапии зависит от клинического эффекта.
При орофарингеальном кандидозе обычная доза составляет от 50 до 100 мг один раз в сутки парентерально в течение 7-14 дней. При необходимости терапия может быть значительно продлена у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунной функции.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с зубными протезами, обычная доза составляет 50 мг один раз в сутки на 14 дней, одновременно применяя местные антисептические средства для протеза. При других кандидозных инфекциях слизистой (кандидозный эзофагит, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый кандидоз и т.д.), за исключением генитального кандидоза, обычная эффективная доза составляет от 50 до 100 мг в сутки в течение 14-30 дней.
Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после полного курса основной терапии, флуконазол можно назначить в дозе 150 мг один раз в неделю.
Для уменьшения частоты возникновения повторного вагинального кандидоза можно применять дозу 150 мг один раз в месяц. Продолжительность лечения определяется индивидуально, но должна быть в пределах от 4 до 12 месяцев. Некоторые пациенты могут потребовать более частого применения.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг один раз в сутки, в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.
При наличии высокого риска генерализованной инфекции (например, у больных с ожидаемой выраженной или долго длительной нейтропенией) рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Препарат назначают за несколько дней до ожидаемой нейтропении; после того, как количество нейтрофилов повышается более 1000 в 1 мм 3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.
Против кожных инфекций, которые включают микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз и кандидозные инфекции, рекомендуемая доза составляет 150 мг парентерально один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Обычно лечение продолжается в течение 2-4 недель, но при микозе стоп может длиться до 6 недель.
Против разноцветного лишая рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель отдельным пациентам лечение может быть продолжено до трех недель в той же дозировке, тогда как для некоторых пациентов может быть достаточной и разовая доза от 300 до 400 мг. Альтернативный режим дозирования - 50 мг парентерально один раз в сутки в течение 2-4 недель.
Против микоза ногтей рекомендованная доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока не заменится пораженный ноготь (вырастет здоровый ноготь). Период восстановительного роста ногтей рук и ног в норме длится от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев соответственно. Этот процесс может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента. После успешного лечения долго длительной хронической инфекции ногти остаются неправильной формы.
При глубоких эндемических микозах могут понадобиться дозы препарата от 200 до 400 мг в сутки до 2 лет. Продолжительность терапии - индивидуальная, но, как правило, составляет 11-24 месяца для лечения кокцидиомикоза, 2-17 месяцев - паракокцидиомикоза, 1-16 месяцев - споротрихоза и 3-17 месяцев - гистоплазмоза.
Дети
Продолжительность терапии у детей, как и при соответствующих инфекциях у взрослых зависит от клинического и антимикотического эффекта.
У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 3 мг / кг / сут. В первый день может быть назначена ударная доза - 6 мг / кг / сутки - с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг / кг / сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг / кг / сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении.
Дети 4 недели и младшие
У новорожденных флуконазол выводится из организма медленнее. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (из расчета на 1 кг массы тела), что и детям более старшего возраста, но с интервалами по 72 часа. Детям 3-4 недели такую ??же дозу вводят с интервалами по 48 часов.
Лица пожилого возраста
Как что в настоящее время нет данных о нарушении функции почек, следует рекомендовать обычный режим дозирования. Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <50 мл / мин) режим дозирования должен соответствовать приведенному ниже.
Пациенты с нарушением функции почек
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме менять дозы. Больным (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата нужно сначала ввести ударную дозу, которая составляет от 50 до 400 мг.
После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице.
Клиренс креатинина (мл / мин) Процент рекомендуемой дозы
> 50100%
≤ 50 (без диализа) 50%
Больные, которые регулярно находятся на диализе 100% после каждого сеанса диализа
Дифлюкан вводят внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл / мин.
При переводе с внутривенного на пероральный прием или наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.
Побочные реакции. Следующие нежелательные реакции в ходе клинических исследований встречались чаще и их возникновение было связано с применением препарата.
Центральная нервная система: головная боль.
Пищеварительный тракт: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота.
Печень / желчевыделительная система: токсические поражения печени, включая единичные летальные случаи, повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, аланин аминотрансфер азы (АЛТ) и аспартатаминотрансфер азы (АСТ).
Кожа: сыпь.
У некоторых больных, особенно в таких, которые страдали тяжелыми заболеваниями (СПИД или рак), при лечении флуконазолом наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клинические проявления этих изменений и их связь с применением раствора Дифлюкан не установлены.
Кроме того, после внедрения препарата в широкую медицинскую практику были получены сообщения о следующих нежелательных явлений:
Кроветворения: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Иммунная система: анафилаксия, включая ангионевротический отек, отек лица и зуд кожи, крапивница.
Метаболические процессы / особенности питания: гиперхолестеринемия, гипертры глицеридемия, гипокалиемия.
Центральная и периферическая нервные системы: головокружение, судороги, нарушение вкуса.
Сердечная система: удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».
Пищеварительный тракт: нарушение пищеварения, рвота.
Печень / желчевыделительная система: недостаточность печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха.
Кожа и ее придатки: алопеция, эксфолиативный кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Передозировки. Получено сообщение о передозировке флуконазолом и один случай, когда в 42-летнего инфицированного ВИЧ пациента, возникли галлюцинации и ексгибиционична паранойи дна поведение после применения 8200 мг флуконазола. Пациент был госпитализирован и его состояние нормализовалось за 48 часов.
В случае передозировки может быть целесообразным симптоматическое лечение
(с поддерживающими мерами и промыванием желудка при необходимости).
Флуконазол выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3:00 снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.
Применение в период беременности или кормления грудью. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.
Были описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных детей, матери которых в течение 3 месяцев и более применяли флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в сутки) по поводу кокцидиомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена.
У животных препарат вызвал нежелательные изменения плода только в высоких дозах, которые были токсичными для матери. Не влияют на плод дозы 5 и 10 мг / кг. Увеличение частоты анатомических вариаций плода (дополнительные ребра, расширение почечной миски) и задержка окостенения наблюдаются при дозах 25 и 50 мг / кг и выше. Дозы от 80 мг / кг (которые примерно в 20-60 раз больше рекомендованных доз для человека) до 320 мг / кг массы тела увеличивают количество летальных случаев плода и фетальные аномалии включая флюктуюючи ребра расцепления неба, и аномалии окостенения черепа. Эти эффекты вызваны ингибированием синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом снижения эстрогенов в период беременности, развития плода и во время родов.
Следует избегать применения флуконазола у беременных за исключением грибковых инфекций, которые потенциально угрожают жизни (когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода).
При применении в период лактации флуконазол обнаруживают в молоке в тех же концентрациях, что и в крови, поэтому назначать препарат женщинам, которые кормят грудью не рекомендуется.
Дети. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых.
Особые меры безопасности.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими поражениями печени, в том числе с фатальными последствиями (главным образом, они наблюдались у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).
В случае возникновения гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, была обратимой, признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Во время лечения флуконазолом у больных очень редко встречались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к тяжелым кожным реакциям из-за применения большого количества лекарств.
Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, который можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить.
За больными с инвазивными / системными грибковыми инфекциями при появлении сыпи необходимо пристально наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или полиморфной эритемы.
Следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно флуконазол в дозе, менее 400 мг в сутки вместе с терфенадином.
В редких случаях сообщалось о анафилаксии.
Некоторые азолы, включая флуконазол, имеют связь с удлинением интервала QT на электрокардиограмме.
В ходе пост маркетингового наблюдения были обнаружены крайне редкие случаи удлинения QT-интервала и трепетание желудочков у пациентов, принимающих флуконазол. Эти сообщения содержали данные о тяжело больных пациентов при наличии многочисленных факторов риска, органические заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и необходимость терапии сопутствующих заболеваний, что могло бы быть факторам, которая могла способствовать возникновению данных нарушений.
Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с данными потенциально о аритмиям состояниями.
Особенности применения.
Терапия может быть начата до получения результатов культураль или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.
Совместимость
Дифлюкан для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
а) раствор Рингера;
б) раствор Хартмана;
в) раствор калия хлорида в декстрозы;
г) 4,2% раствор натрия бикарбоната;
д) аминофузин;
е) 0,9% раствор натрия хлорида.
Дифлюкан можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, смешивать его с другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Опыт использования флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с приемом препарата, маловероятно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия.
Антикоагулянты
У здоровых мужчин-добровольцев, получавших варфарин, флуконазол увеличивал протромбиновое новое время на 12%.
В пост регистрационных исследованиях были сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и молотый), связанные с увеличением протромбинового нового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Нужен тщательный контроль протромбинового времени у больных, применяют непрямых антикоагулянтов.
Азитромицин Одновременное разовое пероральное применение азитромицина в дозе 1200 мг внутрь и флуконазола в дозе 800 мг внутренне не привело ни к каким значимым фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином. Не имеет значимого влияния на фармакокинетику при взаимодействии флуконазола и азитромицина.
Бензодиазепины (короткого действия)
При назначении мидазолама внутрь применение флуконазола приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению психомоторных реакций.
Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах по сравнению с флуконазолом, что вводился внутривенно.
Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует уменьшить, а за пациентом установить тщательное наблюдение.
Цизаприд
При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны единичные случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Одновременное назначение 200 мг флуконазола один раз в сутки и 20 мг цизаприда четыре раза в сутки приводило к значимому росту концентрации цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT.
Пациентам, которые получают флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.
Циклоспорин
По данным кинетического исследования, у реципиентов пересаженных почек флуконазол в дозе 200 мг / сут медленно повышал концентрацию циклоспорина. Однако в ходе другого исследования при многократном приеме флуконазола по 100 мг / сут изменений уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга не отмечала. При лечении флуконазолом рекомендуется определять концентрацию циклоспорина в крови.
Гидрохлортиазид
При исследовании кинетики взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Влияние на этот показатель не требует изменения в дозировке флуконазола у пациентов, диуретики, но врачи не должны забывать о возможном взаимодействии.
Пероральные контрацептивы
При приеме 50 мг флуконазола не было отмечено никакого существенного влияния на уровни гормонов, тогда как при приеме 200 мг / сут наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация- время (АUС) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрола на 24%.
В исследовании при приеме флуконазола в дозе 300 мг один раз в неделю площадь под кривой концентрация- время (АUС) этинилэстрадиола и норэтиндрона была больше соответственно на 24% и на 13%. Маловероятно, что многократный прием флуконазола в приведенных дозах имел негативное влияние на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.
Фенитоин
Одновременное назначение Дифлюкана и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени.
Если необходимо совместное применение двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Рифабутин
Сообщалось о взаимодействии флуконазола и рифабутина, результатом которого было повышение сывороточных уровней последнего.
При одновременном назначении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита.
Следует внимательно наблюдать за больными, получающими рифабутин и флуконазол одновременно.
Рифампицин
Одновременное назначение флуконазола и рифампицина привело к уменьшению АUС на 25% и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20%.
У больных, получающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.
Препараты сульфонилмочевины
Флуконазол при одновременном приеме увеличивал период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и тол бутамида) у здоровых добровольцев.
Флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины можно назначать совместно больным сахарным диабетом, но при этом надо учитывать возможное развитие гипогликемии.
Такролимус
Поступали сообщения о взаимодействии флуконазола и такролимуса, в результате которой происходило повышение сывороточных уровней последнего. При одновременном назначении флуконазола и такролимуса описаны случаи повышения нефротоксичности.
Следует тщательно наблюдать за больными, которые получают такролимус и флуконазол одновременно.
Терфенадин
В связи со случаями тяжелых аритмичных нарушений при одновременном применении флуконазола и терфенандину были проведены исследования по взаимодействию этих препаратов.
В исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдали удлинение интервала QT. При применении доз 400 и 800 мг было показано, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более значительно повышает концентрации терфенадина в плазме крови.
Одновременное назначение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказано.
Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином необходимо проводить под пристальным контролем.
Теофиллин
Прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18%.
При лечении флуконазолом больных, получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать за симптомами передозировки теофиллина; при их появлении терапию нужно изменить надлежащим образом.
Зидовудин
Кинетические исследования показали повышение уровней зидовудина, которые были связаны со снижением преобразования последнего в его основной метаболит. За больными, применяют такую ??комбинацию, необходимо наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Астемизол
Применение флуконазола у пациентов, которые одновременно принимают астемизол или другие препараты, которые метаболизируются системой цитохрома P450, может сопровождаться повышенными концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации, следует действовать осторожно при одновременном назначении флуконазола. Пациенты, следует внимательно наблюдать.
Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, поэтому взаимодействие потенциально возможной.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Флуконазол - представитель нового класса триазольных противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетках грибов.
Показана активность флуконазола при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Саndida spp., Включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом Сryptococcus neoformans; включая внутренне черепные инфекции; Мисrоsporum spp. и Тychophyton spp.
Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов у ??животных, в частности при инфекциях, вызванных Blastomyces dermatitides, Соссиdioides иттиtis (включая внутренне черепные инфекции) и Ниstoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Известны случаи суперинфекции, вызванной видами Саndida, то, чем C. albicans, которые имеют природную нечувствительность к флуконазолу (например, Саndida krusei). Такие случаи требуют альтернативной антимикотической терапии.
Флуконазол является высоко специфическим для цитохром Р450 зависимых фунгальной ферментов. Флуконазол в дозе 50 мг в день в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста.
Флуконазол в дозе от 200 до 400 мг не оказывает значительного клинического эффекта на уровень эндогенных стероидов или на стимулированную АКТГ ответ у здоровых мужчин добровольцев. Перекрестные опыты с антипирином указывают на отсутствие влияния флуконазола в дозе 50 мг, при однократном или многократном применении, его на метаболизм.
Фармакокинетика.
Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4-5 сутки лечения, при многократном применении один раз в день.
Ввод первого дня ударной дозы вдвое превышает обычную суточную дозу, позволяет достичь равновесной 90% концентрации уже на второй день. Фактический объем распределения препарата приближается к общему объему воды в организме.
Степень связывания флуконазола с белками крови не превышает 11-12%.
Флуконазол достигает высокой проникающей способности во всех исследуемых жидкостных средах организма. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же, как и концентрации в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% его концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, выше сывороточные показатели достигаются в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При применении препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней составила 73 мкг / г и через 7 дней после прекращения лечения концентрация составляла 5,8 мкг / г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг / г и через 7 дней после второй дозы - 7,1 мкг / г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев приема 150 мг один раз в неделю была 4,05 мкг / г в здоровых и 1,8 мкг / г в больных ногтях; флуконазол оказывался в пробах ногтей через 6 месяцев после окончания лечения.
Препарат в основном выводится почками, причем примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови, который составляет 30 часов. при пероральном применении в дозе 150 мг однократно, позволяет вводить флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять один раз в сутки или один раз в неделю при других заболеваниях.
Фармакокинетические параметры флуконазола у детей
В таблице приведены фармакокинетические параметры флуконазола при внутривенном применении у детей.
Возраст ребенка
Доза препарата (мг / кг)
Период полувыведения (ч)
Площадь под кривой концентрация- время
(АUС, мкг0 ч / мл)
11 дней-11 мес
Однократно 3 мг / кг
23,0
110,1
5-15 лет
Многократно 2 мг / кг 17,4 *
67,4 *
5-15 лет
Многократно 4 мг / кг 15,2 * 139,1 *
5-15 лет
Многократно 8 мг / кг 17,6 * 196,7 *
Примечание: * - данные, полученные в последний день введения препарата.
Недоношенным детям (срок гестации - примерно 28 недель) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг / кг каждый третьи сутки максимум 5 суток, пока новорожденные оставались в отделении интенсивной терапии. Период полувыведения препарата достигал 74 (44-185) часов в первый день, с уменьшением до 53 (30-131) часов в седьмой день и до 47 (27-68) часов - на тринадцатом.
Площадь под кривой (мкг0 ч / мл) составляла 271 (интервал 173-385) на 1-й день, возрастала до среднего показателя 490 (интервал 292-734) на 7-й день и снижалась до среднего показателя 360 (интервал 167-566 ) на 13-й день.
Объем распределения (мл / кг) составлял 1183 (интервал 1070-1470) на 1-й день, что рос со временем к среднему показателю +1184 (интервал 510-2130) на 7-й день и в 1 328 (интервал 1040-1680 ) на 13-й день.
Фармакокинетические параметры флуконазола у людей пожилого возраста
Одновременное назначение диуретиков значимо не влияет на показатели AUC или Cmax, кроме того, клиренс креатинина (74 мл / мин), процент восстановленного препарата в неизмененном виде с мочой (0-24 ч, 22%) и оценки почечного клиренса флуконазола (0,124 мл / мин / кг) для пациентов пожилого возраста были обычно ниже, чем аналогичные показатели в младших волонтеров. Поэтому, отличие накопления флуконазола у пациентов пожилого возраста связана с сниженными показателями почечной функции у данной группы.
График конечного периода полувыведения в каждой отдельной личности против клиренса креатинина, по сравнению с кривой прогнозируемого периода полувыведения клиренса креатинина, полученная от обычных лиц и лиц с различными степенями почечной недостаточности, показали, что 21 человек из 22 человек попала в пределы 95% доверительного интервала кривых прогнозируемого периода полувыведения клиренса креатинина.
Полученные результаты соответствуют гипотезе, что высокие показатели для фармакокинетических параметров, полученных у пациентов пожилого возраста, по сравнению со здоровыми молодыми волонтерами-мужчинами, наблюдаются через пониженную функцию почек, является естественной в пожилом возрасте.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость, отвечающий требованиям стандартов для парентеральных растворов во флаконах из нейтрального стекла.
Несовместимость.
При внутривенном введении препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше
25 ° С.
Упаковка. По 50 мл и 100 мл,. По одному флакону в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Пфайзер Пи. Джи. Эм., Франция.
