preventavir
Разместить аптеку

Династат инструкция и описание

  • Международное название: Parecoxib
  • Фарм. группа: Нестероидные противовоспалительные средства
  • ATС-код: M01AH04
  • Условие продажи: по рецепту


ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Династат
(DYNASTAT)

Состав
действующее вещество: 1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде 42,36 мг парекоксиба натрия
вспомогательные вещества: натрия гидро фосфат безводный (двухосновной натрий фосфат) растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.
Фармакологическая группа. Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы. Код AТС МО 1А Н 04.
Клинические характеристики.
Показания.
Кратковременное лечение послеоперационного боли.
Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на индивидуальной оценке всех факторов риска пациента.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к парекоксиба или к любому ингредиенту препарата. Наличие в анамнезе аллергических реакций любого типа, особенно кожных реакций, таких как синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или известная гиперчувствительность к сульфаниламидам. Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, крапивницы, аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств, в том числе других специфических ингибиторов циклооксигеназы-2.
Активная язва или желудочно-кишечное кровотечение.
Тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки <25 г / л или оценка по шкале Чайлд - Пью ≥ 10).
Воспалительные заболевания кишечника.
Застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA).
Подтверждена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и / или цереброваскулярные заболевания.
Династат противопоказано применять для лечения болевого синдрома в послеоперационный период после проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Третий триместр беременности и период кормления грудью.
Возраст до 18 лет.
Способ применения и дозы.
Династат назначают для однократного или кратковременного применения, для внутривенного или внутримышечного введения. После начала применения доза изменяется в соответствии с клинического эффекта. В клинических исследованиях изучали применение парекоксиба продолжительностью до 7 суток. Династат применяют только для лечения больных, получающих парентеральную терапию, а также когда альтернативная пероральная терапия недостаточно эффективной. Однако сразу, как это будет возможно, учитывая клинический эффект, пациентов следует перевести на альтернативную пероральную терапию.
Учитывая возрастание риска кардиоваскулярных побочных эффектов, характерных для специфических ингибиторов ЦОГ-2, вместе с увеличением дозы и продолжительности лечения рекомендуется применять препарат в минимальных эффективных дозах и в течение кратчайшего периода. Однако целесообразность этих рекомендаций для кратковременного применения препарата в послеоперационный период еще не исследована.
Лечение острого болевого синдрома. Стандартной рекомендуемой дозой является однократное или стартовое введение 40 мг Династат внутривенно или внутримышечно, при необходимости в дальнейшем препарат применяют каждые 6-12 часов по 20 или 40 мг, но не более 80 мг в сутки. Внутривенно болюсную инъекцию необходимо выполнять быстро и непосредственно в вену или в существующий внутренне венный контур. Инъекция выполняется медленно и глубоко в толщу мышцы.
Применение перед оперативным вмешательством с целью предупреждения или уменьшения послеоперационного боли. Стандартной рекомендованной внутримышечной или внутривенной (преимущественно) дозой является 40 мг, вводится за 30-45 мин. до операции. Для достижения достаточного анальгетического эффекта может потребоваться введении парекоксиба также и в послеоперационном периоде.
Уменьшение потребности в опиатах. Опиоидные анальгетики могут применяться одновременно с препаратом Династат при лечении острого болевого синдрома. В клинических исследованиях наблюдалось значительное снижение суточной потребности в опиоидных анальгетиков (на 20-40%) в случае их применения одновременно с парекоксибом. Оптимальный эффект достигается при применении препарата перед введением опиатов.
Пожилые люди. Вообще любой коррекции дозы не требуется. Однако у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с половинной стандартной рекомендованной дозы препарата Династат и уменьшить им максимальную суточную дозу до 40 мг.
Нарушение функции печени. У пациентов с незначительными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью класс А) любой коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью класс В) лечения Династат следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью класс С) клинический опыт применения препарата Династат отсутствует, поэтому применять препарат для лечения этих пациентов не рекомендуется.
Нарушение функции почек. Для лечения пациентов с тяжелыми (клиренс креатинина <30 мл / мин.) Нарушениями функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости Династат следует применять в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.
Приготовление раствора. Парекоксиб натрия для инъекций - свободный от консервантов лиофилизированный порошок. Растворяют Династат в 1 мл (флаконы 20 мг) или 2 мл (флаконы 40 мг) 0,9% раствора натрия хлорида Для восстановления раствора парекоксиба натрия также могут использоваться бактериостатический 0,9% раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы для инъекций или 5% раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для инъекций.
Растворять Династат стерильной водой для инъекций не рекомендуется, поскольку полученный раствор не является изотоническим. Применение растворов лактата Рингера или 5% глюкозы в растворе Рингера лактата для растворения препарата Династат не рекомендуется, поскольку может привести к выпадению осадка препарата из раствора. После растворения препарат нельзя замораживать и хранить в холодильнике.
Побочные реакции.
Побочные эффекты, зарегистрированные в течение периода клинических исследований.
Ниже приведены побочные явления, частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо во время 12 плацебо-контролируемых клинических исследований среди 1543 пациентов по оперативных вмешательств стоматологического, гинекологического, ортопедического профиля, а также операций аорто-коронарного шунтирования и предоперационного назначения в стоматологической и ортопедической практике . Доза препарата Династат составляла 20 или 40 мг в виде однократной или многократных доз (до 80 мг в день) Частота отмены препарата по причине развития побочных реакций в этих исследованиях составляла 5,0% в группе, получавшей Династат и 4,3% у пациентов , получавших плацебо.
[Очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко (≥1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оцененным на основе доступных данных, включая единичные случаи)]
Инфекции и инвазии
Нечасто: патологические серозные выделения из раны грудины после оперативного вмешательства, инфекция раны.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: после операционная анемия
Нечасто: тромбоцитопения
Расстройства трофики и метаболизма.
Часто: гипокалиемия
Психиатрические нарушения.
Часто: ажитация, бессонница
Со стороны нервной системы.
Часто: гипестезия
Нечасто: цереброваскулярные нарушения
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Часто: артериальная гипертензия, гипотензия
Нечастые: брадикардия, обострение гипертензии
Дыхательные медиастинальные и торакальной расстройства.
Часто: дыхательная недостаточность, фарингит
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: альвеолярный остит («сухая альвеола»), запор, метеоризм, диспепсия
Нечасто гастродуоденальной язвы
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто: зуд
Нечасто: экхимозы
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Часто: боль в области спины
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Часто: периферические отеки
Результаты других исследований.
Часто: повышение креатинина крови
Нечасто: повышение АСТ, АЛТ, азота мочевины в крови.
Следующие жидкие серьезные побочные реакции ассоциированные с применением НПВП, не могут быть исключены при применении препарата Династат: бронхоспазм, гепатит.
Пациенты, которым применяют парекоксиб после аортокоронарного шунтирования, имеют более высокий риск таких побочных эффектов, как сердечно-сосудистые тромбоэмболические проявления (например, инфаркт миокарда и инсульт), хирургические инфекции или осложнения заживления раны после стернотомии.
Побочные явления, зарегистрированные во время пост маркетингового наблюдения.
Со стороны пищеварительного тракта - тошнота, рвота.
В после регистрационный период в связи с применением парекоксиба отмечалось развитие таких редких серьезных побочных явлений, как тошнота, рвота, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, развитие почечной недостаточности, острой почечной недостаточности и реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактических реакций и ангио невротического отека, редко - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в животе, одышка, тахикардия.
В после регистрационный период при применении вальдекоксиба, кроме полиморфной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона, наблюдалось развитие токсический эпидермальный некролиз, что нельзя исключить и при применении парекоксиба.
Передозировки.
Клинический опыт по передозировок ограничен. Внутривенное введение препарата здоровому человеку в дозе 200 мг однократно не повлекло клинически значимых побочных реакций. Доза парекоксиба 50 мг 2 раза в сутки внутривенно (100 мг в сутки) в течение 7 дней не приводила к любым проявлениям токсичности.
В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Гемодиализ малоэффективен методом удаления препарата в связи с высокой степенью связывания препарата с белками.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Династат противопоказан в третьем триместре беременности.
Применение ингибиторов простагландинсинтетазы, в том числе парекоксиба, следует избегать в третьем триместре беременности, поскольку это может привести к преждевременному закрытию артериального протока или снижению активности сокращений матки.
Как и другие препараты, ингибирующие ЦОГ-2, Династат не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.
Любые данные по применению препарата Династат беременными отсутствуют. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для людей неизвестен. Династат может применяться в течение двух первых триместров беременности только в случаях безусловной необходимости применения препарата (то есть потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск для плода).
Парекоксиб и его активные метаболиты выделяются в грудное молоко у самок крыс. Неизвестно, выделяются эти вещества в грудное молоко. Династат не должен назначаться кормящим грудью.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Особенности применения.
Клинический опыт лечения Династат дольше трех дней ограничен.
Поскольку существует вероятность увеличения побочных реакций при применении более высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 или НПВП, необходимо повторно оценить общее состояние пациента, лечится парекоксибом и в случае отсутствия увеличения эффекта рекомендуется рассмотреть другие варианты терапии.
Влияние на сердечно-сосудистую систему.
Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2, в том числе парекоксиба, сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых и тромботических побочных эффектов. Точная величина роста риска после приема однократной дозы не установлена, но определено, что продление терапии сопровождается ростом риска.
Пациенты со значительными факторами риска кардиоваскулярных осложнений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) могут лечиться парекоксибом только после тщательного обдумывания.
В случае ухудшения специфических симптомов у этих пациентов необходимо принять соответствующие меры или рассмотреть возможность отмены терапии парекоксибом. Династат не изучали в других процедурах кардиоваскулярной реваскуляризации кроме аортокоронарного шунтирования. Исследования в других областях хирургии, кроме аортокоронарного шунтирования включали пациентов только с классом физического статуса I-III по ASA (American Society of Anesthesiology).
Два отдельных исследования у пациентов, которым выполняли аортокоронарное шунтирование, показали, что у больных, принимавших парекоксиб минимум 3 дня с последующим приемом вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) перорально в течение 7-14 дней, наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых / тромбоэмболических побочных эффектов ( например, инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо. Поэтому парекоксиб противопоказан для лечения боли в послеоперационный период после выполнения аортокоронарного шунтирования.
Влияние на пищеварительный тракт.
У пациентов, принимающих парекоксиб, могут возникать перфорации, язвы или кровотечения в верхних отделах пищеварительного тракта. Высокий риск таких осложнений при применении нестероидных противовоспалительных средств наблюдается у пожилых, больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, при наличии в анамнезе или активных язв, кровотечений или воспалительных процессов верхнего отдела пищеварительного тракта.
Воздействие на кожу.
Вальдекоксиб, активный метаболит парекоксиба, содержит сульфонамидный группу, у пациентов с установленной аллергией на сульфаниламиды в анамнезе может быть повышен риск развития кожно-аллергических реакций. У пациентов, которые не имеют аллергии на сульфаниламиды в анамнезе, также может быть повышен риск развития серьезных кожных реакций.
У пациентов, принимавших парекоксиб, иногда возникали серьезные кожные реакции, в том числе мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона. У пациентов, принимавших вальдекоксиб, кроме того иногда развивался токсический эпидермальный некролиз. Поскольку в результате развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз после применения вальдекоксиба у пациентов наступал летальный исход, следует помнить о возможности развития таких осложнений и при приеме парекоксиба.
Вероятно, что самый высокий риск развития этих побочных явлений наблюдается в начале курса лечения, при этом большинство случаев побочного проявления отмечали в течение первых двух недель проведения терапии. В случае появления кожных высыпаний, очагов поражения слизистой оболочки или любых других признаков повышенной чувствительности следует прекратить применение парекоксиба. В случаях возникали серьезные побочные эффекты при применении других ингибиторов ЦОГ-2. Вероятно, что частота зарегистрированных случаев развития таких побочных явлений для вальдекоксиба выше, чем для других ингибиторов ЦОГ-2.
Анафилактоидные реакции.
В отдельных случаях при применении вальдекоксиба и парекоксиба были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности в виде анафилактических реакций и ангио невротического отека. Эти реакции отмечались у пациентов независимо от наличия в анамнезе реакций аллергического типа на сульфаниламиды.
Задержка жидкости и отеки.
У некоторых пациентов, которые принимали ингибиторы синтеза простагландинов, в том числе парекоксиб, развивалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью у больных, склонных к задержке жидкости или состояние которых может ухудшиться в результате такого эффекта. Особенно тщательно следует контролировать состояние больных артериальной гипертензией или с диагностированной хронической сердечной недостаточностью.
Влияние на функцию почек.
Необходимо осуществлять тщательный мониторинг функции почек у пациентов с прогрессирующим развитием заболевания почек, которым вводят парекоксиб, поскольку существует риск развития острой почечной недостаточности.
Начиная применения препарата для лечения больных с явлениями дегидратации, следует быть осторожными. Рекомендуется сначала провести ре гидратацию, а затем начать применение парекоксиба.
Необходимо соблюдать осторожность при при условии назначения терапии препаратом Династат пациентам с обезвоживанием. В таких случаях рекомендуется провести ре гидратацию, а затем начать терапию Динас папой.
Влияние на печень.
Если у больных имеются симптомы нарушения функции печени или эти признаки возникающих при применении парекосибу, следует тщательно контролировать функцию печени, чтобы предотвратить ухудшение ее состояния на фоне приема препарата.
Общие предостережения.
Парекоксиб уменьшает выраженность процесса воспаления и таким образом может маскировать некоторые симптомы (например, лихорадка) инфекционных заболеваний.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние Династат на управление автомобилем и работу с механизмами не изучали. Пациенты, испытывающие головокружение, вертим или сонливость после применения препарата Династат должны воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Общие меры.
Исследование лекарственного взаимодействия проводили и для парекоксиба, и для его основного метаболита - вальдекоксиба.
У человека парекоксиб активно метаболизируется в печени как с участием изоферментов 3A4 и 2C9 цитохрома P450, так и без участия системы цитохрома P450 (путем глюкуронизации). Совместное применение парекоксиба с ингибиторами CYP 3А 4 и 2С 9 может привести к увеличению AUC парекоксиба.
Специфическая лекарственное взаимодействие.
Варфарин и подобные средства. Одновременное применение парекоксиба с варфарином сопровождается незначительным увеличением AUC варфарина и протромбинового нового времени (определенного по методу МЧС - между народного нормализационного соотношение). Хотя средние значения МЧС при одновременном применении парекоксиба увеличиваются незначительно, ежедневная изменчивость индивидуальных показателей МЧС может возрастать. Следует проводить контроль антикоагулянтной терапии варфарином или подобными средствами, особенно в первые дни лечения Династат, поскольку у таких пациентов возрастает риск осложнений в виде кровотечения.
Флуконазол и кетоконазол. При совместном применении с флуконазолом, ингибитором CYP2С 9, или кетоконазолом, ингибитором CYP3А 4, показатели AUC для вальдекоксиба увеличиваются (соответственно на 62% и 38%). В случае совместного применения с флуконазолом парекоксиб следует назначать в наименьших рекомендованных дозах. В случае совместного применения с кетоконазолом нет необходимости изменять дозу парекоксиба.
Ингибиторы АПФ. Ингибиторы простагландинов могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (АПФ). Это следует иметь в виду, назначая парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ.
Диуретики. Клинические исследования показали, что НПВП в некоторых случаях могут уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазиду вследствие угнетения синтеза простагландинов в почках.
Соли лития. Вальдекоксиб значительно уменьшает плазменный (на 25%) и почечный (на 30%) клиренс, при этом плазменные концентрации лития растут на 34% по сравнению с такими, которые наблюдаются при приеме самого лития. У пациентов, получающих терапию литием, следует внимательно контролировать его плазменные концентрации в начале лечения парекоксибом натрия или при изменении его дозы.
Другие лекарственные средства. При проведении исследования лекарственного взаимодействия парекоксиба (при его внутривенном и пероральном применении) с мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом и альфентанилом, а также вальдекоксиба и глибенкламида (глибурида), метотрексата, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол / норэтиндрон), фенитоина, омепраксолу и диазепама не было выявлено клинически значимых признаков взаимодействия.
Ингаляционные анестетики. Формальных исследований взаимодействия не проводили. В исследованиях при оперативных вмешательств, в которых парекоксиб назначали в предоперационном периоде, не получено доказательств фармакодинамического взаимодействия у пациентов, принимавших парекоксиб и ингаляционные анестетики, такие как закись азота и изофлуран.
Совместное применение НПВП и циклоспорина или такролимуса приводит к повышению нефротоксичности циклоспорина и такролимуса. При одновременном применении парекоксиба с любыми из этих препаратов необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Династат может быть назначен совместно с опиоидными анальгетиками. В клинических исследованиях, дневная потребность в последних была значительно меньше у с парекоксибом.
Парекоксиб не влияет на антитромбоцитний эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты .. Учитывая отсутствие влияния на тромбоциты, Династат не может заменять ацетил салициловую кислоту в профилактическом лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Династат (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. Вальдекоксиб является не стероидным противовоспалительным средством, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие в животных моделях. Считают, что механизм действия вальдекоксиба заключается в угнетении ЦОГ-2 опосредованного синтеза простагландинов. В терапевтической концентрации в плазме человека вальдекоксиб не подавляет ЦОГ-1 (ЦОГ-1).
Эффективность парекоксиба для лечения послеоперационного боли была установлена ??в исследованиях, посвященных следующим видам оперативных вмешательств: стоматологическим, гинекологическим (гистерэктомия), ортопедической (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов) и коронарному шунтированию. После внутримышечного или внутривенного введения 40 мг парекоксиба натрия анальгезирующее эффект ощущается уже с 7-13-й минуты, клинически выраженный обезболивающий эффект - через 23-39 мин., Максимальный эффект достигается через 2:00. Анальгезирующее эффект достигается после внутримышечного или внутривенного введения 40 мг парекоксиба натрия, подобный обезболивающего эффекта кеторолака (60 мг при в или 30 мг при внутривенном применении). После однократного введения парекоксиба натрия продолжительность аналгезии в зависимости от дозы и выраженности боли длится от 6 и более 12:00.
Способность к уменьшению потребности в опиоидных анальгетиков.
Парекоксиб натрия в рекомендованных дозах существенно уменьшает необходимость в опиоидах и количество побочных эффектов их действия (утомляемость, сонливость, спутанность сознания, неспособность сконцентрироваться, головокружение, тошнота, запор, затрудненное мочеиспускание, зуд, позывы к рвоте / рвота), что позволяет более эффективно устранять боль , чем при применении одних опиоидов. Во время исследования по безопасности применения парекоксиба, по обширных хирургических вмешательств ортопедического и общего профиля наблюдали снижение дозы опиоидов на второй и третий дни лечения на 37% и 28% соответственно. Значительное снижение потребности в опиоидных анальгетиках при применении парекоксиба плацебо имело положительный клинический эффект в виде значительного снижения комплексного показателя, отражающего частоту, тяжесть и субъективную оценку выраженности связанных с опиоидами побочных эффектов - на 38% и
30% на второй и третий день лечения соответственно. Дальнейшие исследования, посвященные другим видам оперативных вмешательств, подтвердили как снижение потребности в опиоидах при применении парекоксиба, так и снижение частоты побочных эффектов опиоидных анальгетиков.
Влияние на тромбоциты.
Во время клинических исследований с участием лиц среднего (18-55 лет) и пожилого (65-83 года) возраста при однократном и повторном введении парекоксиба по 20-40 мг дважды в день в течение недели не выявлено влияния на агрегацию тромбоцитов или время кровотечения. Парекоксиб в дозе 40 мг дважды в день не имел клинически значимого влияния на подавление функции тромбоцитов, вызванное ацетилсалициловой кислотой, а также не менял фармакодинамические эффекты гепарина на тромбоциты и активированное парциальное тромбопластиновое время по сравнению с плацебо.
Влияние на пищеварительный тракт.
При кратковременном применении парекоксиба (до 7 суток) у пациентов среднего и пожилого (³ 65 лет) возраста количество гастро дуоденальных язв или эрозий, диагностированных при эндоскопии (5-21%), была большая по сравнению с плацебо (на 5-12%) , но значительно меньше (на 66-90%), чем при применении других нестероидных противовоспалительных средств.
Исследования по безопасности применения препарата после коронарного шунтирования.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях по безопасности препарата, кроме рутинной регистрации побочных явлений, осуществляли мониторинг определенных категорий побочных явлений, которые были предварительно определены независимой экспертной комиссией, в рамках этих исследований пациенты получали парекоксиб натрия в течение не менее 3 дней, после чего - вальдекоксиб, общая продолжительность курса лечения составила 10-14 дней. Во время лечения всем пациентам применяли анальгезию по стандартной методике.
В этих двух исследованиях по безопасности применения препарата после коронарного шунтирования до рандомизации и в течение всего лечения пациенты получали ацетил салициловую кислоту в низкой дозе.
Во время первого 14-дневного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования безопасности применения препарата после коронарного шунтирования пациенты получали парекоксиб натрия внутривенно по 40 мг дважды в день в течение не менее 3 дней, после чего - вальдекоксиб по 40 мг дважды в день (группа парекоксиба натрия / вальдекоксиба, n = 311) или плацебо (группа плацебо / плацебо, n = 151). Проводился мониторинг 9 предварительно определенных категорий побочных явлений (сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, перикардит, развитие или прогрессирования застойной сердечной недостаточности, дисфункция / почечная недостаточность, осложнения, связанные с образованием язв верхнего отдела пищеварительного тракта, массивные кровотечения, за исключением желудочно кишечных, инфекции, неинфекционные осложнения со стороны легких, летальный исход). Частота возникновения сердечно-сосудистых / тромбоэмболических явлений (инфаркта миокарда, ишемии, инсульта, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии) была значительно (p <0,05) выше в группе парекоксиба / вальдекоксиба по сравнению с группой плацебо / плацебо за период внутривенного применения препарата (2,2% и 0,0% соответственно) и за весь период исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Наблюдалось повышение частоты осложнений со стороны послеоперационной раны (преимущественно раны после стернотомии) в группе парекоксиба / вальдекоксиба.
Во время второго исследования по безопасности применения средства после коронарного шунтирования проводился мониторинг 4 предварительно определенных категорий побочных явлений (кардиоваскулярные / тромбоэмболические явления, дисфункция / почечная недостаточность, язвы / кровотечения из верхнего отдела пищеварительного тракта, осложнения со стороны послеоперационной раны). В течение 24 часов после коронарного шунтирования пациенты были рандомизированы в 3 группы: пациенты первой группы (n = 544) получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг внутривенно с последующим увеличением дозы до 20 мг внутривенно каждые 12:00 в течение не менее 3 дней, после чего - вальдекоксиб перорально (20 мг каждые 12:00) в течение последних 10 дней курса лечения; пациенты второй группы (n = 544) получали плацебо внутривенно, после чего - вальдекоксиб перорально; пациенты третьей группы (n = 548) получали плацебо внутривенно, после чего - плацебо перорально. Частота возникновения кардиоваскулярных / тромбоэмболических побочных явлений была значительно (p = 0,033) выше в группе парекоксиба / вальдекоксиба (2,0%) по сравнению с группой плацебо (0,5%). Кроме того, наблюдалось повышение частоты кардиоваскулярных тромбоэмболических явлений в группе плацебо / вальдекоксиб по сравнению с группой плацебо, но разница между ними не достигла уровня статистической значимости. В группе плацебо / вальдекоксиб в трех случаях из шести кардиоваскулярные побочные явления возникли у пациентов при применении плацебо, после чего эти пациенты не получали вальдекоксиб. Среди предустановленных категорий побочных явлений наибольшую частоту во всех трех группах имели осложнения со стороны послеоперационной раны, в том числе распространенные хирургические инфекции и нарушения процесса заживления раны после стернотомии.
Статистически значимой разницы между группами в частоте возникновения побочных явлений из других предварительно определенных категорий (дисфункция / почечная недостаточность, осложнения, связанные с образованием язв верхнего отдела пищеварительного тракта, осложнения со стороны послеоперационной раны) обнаружено не было.
Применение парекоксиба после других реваскуляризуючих вмешательств, кроме коронарного шунтирования, не изучалось.
В результате анализа 17 контролируемых исследований, посвященных крупным хирургическим вмешательством, за исключением операций на сердце, в которых большинство пациентов получали парекоксиб в течение 2 дней, повышение риска побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо выявлено не было. Были проанализированы данные пациентов, которые не имели никакого, имели один или два кардиоваскулярные факторы риска. Анализ должен 77% мощность для выявления двукратного увеличения частоты кардиоваскулярных побочных явлений у пациентов, получавших парекоксиб по сравнению с фоновой частотой.
Исследования относительно хирургических вмешательств общего профиля.
Во время масштабного (N = 1 050) клинического исследования относительно обширных хирургических вмешательств ортопедического и общего профиля пациенты первой группы (n = 525) получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг внутривенно с последующим увеличением дозы до 20 мг внутривенно каждые 12:00 протяжении не менее 3 дней, после чего - вальдекоксиб перорально (20 мг каждые 12:00) до конца 10-дневного курса лечения, пациенты второй группы (n = 525) получали плацебо внутривенно, после чего - плацебо перорально. Статистически значимой разницы в частоте побочных явлений (в том числе с 4 предварительно определенных категорий, которые изучались в описанном выше втором исследовании применения средства после коронарного шунтирования) между группами парекоксиба натрия / вальдекоксиба и плацебо выявлено не было.
Фармакокинетика.
При в и внутривенном введении парекоксиб быстро метаболизируется до вальдекоксиба - фармакологически активного метаболита - путем ферментативного гидролиза в печени.
Всасывания.
Концентрация вальдекоксиба после однократной инъекции парекоксиба натрия, определенная по параметрам площади под кривой соотношения плазменная концентрация / время (AUC) и максимальной концентрации (Cmax), приблизительно линейной в диапазоне терапевтических доз. AUC и Cmax при введении препарата до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно 2 раза в сутки являются линейными. Равновесные плазменные концентрации вальдекоксиба достигаются в течение 4 дней при введении 2 раза в сутки.
При однократном внутримышечном и внутривенном введении парекоксиба натрия в дозе 20 мг Cmax для вальдекоксиба достигается через 30 минут и 1:00 соответственно. Концентрации вальдекоксиба, определенные по AUC и Cmax, были тождественны при в и внутривенном введении. После внутривенного и внутримышечного введения концентрация парекоксиба, определенная по показателям AUC и Cmax, также была одинаковой. Средний показатель Cmax парекоксиба после внутримышечного применения был ниже по сравнению с быстрым внутривенного введения препарата обусловлено более медленным всасыванием препарата в кровь. Поскольку показатели Cmax вальдекоксиба после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба натрия подобны, считают, что эта разница показателей Cmax парекоксиба не имеет клинического значения.
Распределение.
Объем распределения вальдекоксиба после внутривенного введения препарата Династат составляет 55 л. Связывание с белками плазмы составляет 98% при диапазоне концентраций, которые достигаются при введении максимальной рекомендованной дозы - 80 мг в сутки. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно проникает в эритроциты.
Метаболизм.
Парекоксиб быстро и почти полностью метаболизируется до вальдекоксиба и пропионовой кислоты in vivo со сроком полураспада в плазме примерно 22 мин. Выведение вальдекоксиба осуществляется путем интенсивного метаболизма в печени при участии различных обменных процессов, в частности изоформ цитохрома Р450 (CYP) 3А 4 и 2С 9, а также глюкуронизации сульфонамида (около 20%). Идентифицирован в плазме человека гидроксилированных метаболита вальдекоксиба (через CYP-независимый путь) является активным ЦОГ-2 ингибитором. Он составляет примерно 10% от концентрации вальдекоксиба; Несмотря на его низкую концентрацию, этот метаболит вряд ли может влиять на клинические эффекты при применении терапевтических доз парекоксиба натрия.
Вывод.
Вальдекоксиб выделяется из организма путем метаболизма в печени, при этом менее 5% этого вещества оказывается в моче в неизмененном виде. Неизмененный парекоксиб в моче не обнаруживается, а в фекалиях определяются только следовые остатки. Примерно 70% введенной дозы выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Клиренс (CLp) вальдекоксиба составляет примерно 6 л / ч. После внутримышечного или внутривенного введения парекоксиба натрия период полувыведения (T1 / 2) вальдекоксиба составляет примерно 8:00.
Фармацевтические характеристики
основные физико-химические свойства: белая или почти белая твердое вещество в прозрачном стеклянном флаконе.
Несовместимость.
При растворении или введении Династат не следует смешивать с другими препаратами в связи с возможностью преципитации. После разведения в соответствующем растворителе Династат может быть введен в систему для внутривенной инфузии только с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, раствором лактата Рингера или 5% раствором глюкозы и 0,45 % раствором натрия хлорида для инъекций. Введение растворенного препарата в систему с 5% раствором глюкозы в растворе Рингера лактата или с другими внутривенно растворами, не обозначенным в этом перечень, не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации из раствора.
Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, предназначенную для ввода каких-либо других лекарственных средств. Перед и после инъекции препарата Династат систему для внутривенного введения следует тщательно промыть раствором, совместимым с препаратом.
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Только для разового применения. После растворения препарат необходимо использовать немедленно.
Упаковка.
По 40 мг во флаконе. По 2,0 мл растворителя в ампуле. По 10 флаконов в картонной коробке по 1 или 5 флаконов с препаратом и 1 или 5 ампул с растворителем в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Пфайзер Фармасютикалз ЛЛС, США.
НПИЛ Фармасютикалз Лимитед, Великобритания.
Фармация и Апджон Компани, США.
Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия Н. В., Бельгия.
Производитель для растворителя. Актавис Италия С. п. А., Италия.