- Международное название: Letrozole
- Фарм. группа: Антагонисты гормонов и аналогичные средства
- ATС-код: L02BG04
- Условие продажи: по рецепту
Фемара
(FEMARA)
состав
действующее вещество: letrozole;
1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, магния стеарат крахмал кукурузный натрия крахмала; гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк титана диоксид (E 171) железа оксид желтый (E 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Код АТС L02B G04.
Клинические характеристики.
Показания.
Адъювантной терапии гормон положительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в пост менопаузальный период.
Расширенная адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в пост менопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантной терапии тамоксифеном.
Терапия у женщин первой степени заболевания гормонозависимой распространен рак молочной железы в постменопаузе.
Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию анти эстрогенами.
Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормон положительным раком молочной железы, которая дает возможность дальнейшего хирургического лечения этих женщин, которым до проведения терапии препаратом Фемара® хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должен соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. Беременность, период кормления грудью. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.
Способ применения и дозы.
Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемари® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Фемара® должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечения Фемара® должно продолжаться в течение 4 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Фемара® следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендуется регулярное наблюдение за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Дети. Для лечения детей препарат не применяют.
Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется. Однако пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) следует находиться под наблюдением врача.
Побочные реакции.
Фемара® целом хорошо переносилась во всех исследованиях терапия первой и второй степени при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную ад "ювантну терапию тамоксифеном. Почти в 1/3 пациенток, лечившихся препаратом Фемара® при метастатических и неоадъювантной состояниях, примерно 75% пациентов при адъювантной назначении (обе группы принимали и препарат Фемара®, и тамоксифен), и почти 80% пациентов при розширении ад "ювантний терапий (и Фемара®, и плацебо) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, были преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, артралгии, тошноты и усталости.
При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто - ³ 10%, часто - от ³ 1% до <10%, иногда - от ³ 0,1% до <1%, редко - от ³ 0,01% до <0,1%, очень редко - <0,01%, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: часто - инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: иногда - боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами / неадьювантниа терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда - лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто - анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда - генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов.
Психические нарушения: часто - депрессия иногда - волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, иногда - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезии, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острые цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда - катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслаивания сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии, независимо от причинной связи, в группах, где пациенты принимали Фемару® и тамоксифен, наблюдались такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (2,1% по сравнению с 3,6%), стенокардия (1,1% по сравнению с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% в сравнению с 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,5%);
при распространенной адъювантной терапии с медианой продолжительности лечения 60 месяцев для Фемари® и 37 месяцев для плацебо отмечали следующие побочные реакции: диагностирована впервые стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% по сравнению с 1,0%), стенокардия, нуждалась хирургического вмешательства (0,8% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% по сравнению с 0,3%), ишемический инсульт / преходящие нарушения мозгового кровообращения (1,5% по сравнению с 0,8%); редко - легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярные инфаркт.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боль в животе, стоматит, сухость во рту.
Со стороны пищеварительной системы: иногда - повышение уровня печеночных ферментов очень редко - гепатит.
Со стороны кожи: часто - алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярный сыпь) иногда - зуд, сухость кожи, крапивница очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения: очень часто - приливы крови часто - утомляемость (в том числе астения и тревожность), периферический отек иногда - повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда.
Исследование: часто - увеличение массы тела; иногда - уменьшение массы тела.
Передозировки.
Некоторые случаи передозировки были зафиксированы. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. В клинических исследованиях высокая разовая и многоразовая дозы препарата, проверена на здоровых добровольцах, составляла 30 мг и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в пост менопаузальном периоде у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата Фемара®, которая приводила к опасным для жизни симптомов.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Препарат Фемара® противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в пост менопаузального периода недавно) до подтверждения их пост менопаузального статуса.
Дети.
Препарат применяется в педиатрической практике.
Особенности применения.
Нарушение функцйи почек
Нет данных по применению препарата Фемара® для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл / мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.
Нарушение функции печени
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.
Влияние на кости
Существуют данные о возникновении остеопороза и / или переломов костей при применении препарата Фемара®. В связи с этим в течение терапии рекомендован мониторинг состояния костной ткани.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
В клинических исследованиях было показано, что при одновременном применении Фемара® с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Фемари® с другими препаратами, которые часто применяются, отмечено не было (например, бензодиазепин, барбитураты, НСПВП, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).
Клинического опыта применения препарата Фемара® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2А 6 и CYP2С 19 (причем последнего - умеренно). Изофермент CYP2A6 не играется существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не имеет возможности существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С 19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С 19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеупомянутых изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Летрозол - нестероидные ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.
В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг,
0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и ест радиолу в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень ест радиолу, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.
Летрозол - высоко специфический ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона,
11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.
Фармакокинетика.
Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1:00 при приеме Фемари® натощак и 2:00 - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (max) составляет 129 ± 20 3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от примем пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82% радио активности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.
Метаболизм и выведение. Летрозол значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно
90 л / ч). Было обнаружено, что преобразования летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3А 4 и CYP2А 6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радио активности, в кале - 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радио активности, что проявляется в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два другие не идентифицированы метаболиты и 6% - на неизмененный летрозол.
Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в
1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, которые проводились у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что после однократного приема летрозола в дозе
2,5 мг его фармакокинетика не меняется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг / день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя такм пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл / мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтые, круглые, слегка двояковыпуклые со скошенными краями с одной стороны маркировка «FV», с другой - «CG».
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
Предотвращать действия влаги.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в коробке из упаковочного картона.
Категория отпуска. По рецепту.
