- Международное название: Gemcitabine
- Фарм. группа: Антиметаболиты
- ATС-код: L01BC05
- Условие продажи: по рецепту
ГЕМЦИТАБИН «ЕБЕВЕ»
(GEMCITABIN "EBEWE")
действующее вещество: гемцитабин;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 10 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида)
Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.
Код АТХ L01B C05.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Гемцитабин (dFdC), который является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфатов (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК благодаря двойному механизму действия с участием dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом, который катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Результатом такого ингибирования является снижение концентраций дезоксинуклеозидив целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенциювання).
Кроме того, в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует активному включению в ДНК dFdCTP. ДНК-полимераза эпсилон не способна элиминировать встроенный гемцитабин и осуществить репарацию цепи ДНК. После гемцитабина в цепь ДНК включается еще один нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется. После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программируемой клеточной смерти (апоптоз).
Гемцитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие по различным клеточных культур опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь действует на клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и, при определенных условиях, блокирует переход с G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности экспозиции.
Фармакокинетика.
При введении гемцитабина в дозе от 500 до 2592 мг / м2 путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (которая достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45 5 мкг / мл. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг / м2 путем 30-минутных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови была более 5 мкг / мл примерно в течение 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг / мл еще в течение 1:00.
Распределение.
Объем распределения гемцитабина в центральной камере составлял 12,4 л / м2 у женщин и 17,5 л / м2 у мужчин (интериндивидуальний вариабельность показателей 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферической камере составлял 47,4 л / м2 и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови было незначительным. Период полувыведения варьировал от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 часов от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.
Метаболизм.
Гемцитабин быстро метаболизируется с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, вследствие чего образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина ни были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина,
2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и мочи.
Вывод.
Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л / ч / м2 в зависимости от пола и возраста пациента (интериндивидуальний вариабельность показателей 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается быстрым. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе
1000 мг / м2 путем 30-минутных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с низким клиренсом.
Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л / ч / м2.
В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92% до 98% дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% - с калом.
Кинетика dFdCТP.
Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже сведения касаются этих клеток. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг / м2 путем 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг / мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.
Кинетика dFdU.
Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг / м2 и составляет 28-52 мкг / мл.
Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг / мл без признаков кумуляции.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).
91-98% гемцитабина трансформируется в dFdU.
Средний объем распределения dFdU в центральной камере - 18 л / м2 (диапазон 11-22 л / м2).
Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии (VSS) - 150 л / м2 (диапазон 96-228 л / м2).
Тканевый распределение - экстенсивный.
Средний клиренс dFdU - 2,5 л / ч / м2 (диапазон 1-4 л / ч / м2).
Выведение с мочой - полностью.
Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.
При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не меняется.
Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.
При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не меняется.
Нарушение функции почек.
Легкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30-80 мл / мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Клинические характеристики.
Показания.
Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.
Рак мочевого пузыря. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.
Рак молочной железы. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак легeнiв немелкоклеточным. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин «Эбеве» в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.
Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к гемцитабина или другим компонентам препарата.
Период беременности и кормления грудью.
Детский возраст.
Особые меры безопасности.
Гемцитабин «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.
Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).
При попадании растворов гемцитабина в глаза возможно серьезное раздражение, поэтому их необходимо немедленно тщательно промыть большим количеством воды. Если раздражение не проходит, рекомендуется обратиться к врачу. При попадании растворов гемцитабина на кожу ее промывают большим количеством воды.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введении гемцитабина, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.
Сопутствующая лучевая терапия (разрыв между введением гемцитабина и лучевой терапией меньше
7 дней). Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин проявляет радиосенсибилизуючу активность. В одном исследовании, где больные НМКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг / м2 в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, проявляет в виде тяжелых мукозитов (особенно эзофагит) и пневмонитов, потенциально угрожающих жизни, преимущественно у пациентов, получавших большую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см3). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.
Последовательная лучевая терапия (разрыв между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней). Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 7 дней после ее окончания.
Как при одновременном, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности, развитие эзофагита, колита и пневмонита).
Другие виды взаимодействия. Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.Особенности применения.
Лечение гемцитабином должно осуществляться под наблюдением врача-онколога.
При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.
Растворы для инфузий с концентрацией гемцитабина 0,1 мг / мл и 7,5 мг / мл, приготовленные путем разведения препарата 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида, физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 ° C) в защищенном либо не защищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после отбора из флакона, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при комнатной температуре (20-25 ° C), если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Гематологическая токсичность. Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.
Гепатотоксичность. Применение гемцитабина в терапии пациентов с метастазами в печень или при наличии гепатита в анамнезе, алкогольной зависимостью или циррозом печени может стать причиной повышения степени тяжести имеющейся печеночной недостаточности.
У пациентов с повышением уровня АСТ, на фоне терапии с применением гемцитабина, усиление токсического воздействия не происходит, но для пациентов с повышенным уровнем билирубина (> 1,6 мг / дл) риск гепатотоксичности при введении гемцитабина, вероятно, повышается. При наличии нарушения функции печени настоятельно рекомендуется введение гемцитабина сниженным дозами.
У пациентов с нарушениями функции почек при введении гемцитабина наблюдались необычные побочные явления, особенно со стороны кожи, такие как диффузная эритема и шелушение кожи.
Рекомендуется регулярное проведение лабораторных анализов для определения функций почек и печени (включая проведение вирусологических анализов).
Гемцитабин следует применять с осторожностью в терапии пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции почек, поскольку информация, полученная по данным клинических исследований, недостаточная для определения четких рекомендаций относительно режима дозирования для указанной группы пациентов.
Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (при одновременном проведении или с интервалом ≤ 7 дней). Имеются сообщения о явлениях токсического воздействия.
Вакцинация. Вакцинация против желтой лихорадки, введение других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают гемцитабин, не рекомендуется.
Сердечно-сосудистая токсичность. Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при лечении гемцитабином как в качестве монотерапии, так и в качестве комбинированной химиотерапии. Это состояние обычно проходит, если оказывается на начальных стадиях и лечится должным образом, но также сообщалось и о летальный исход. Это состояние включает систематическую капиллярную гиперпроникнисть, в результате которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстициальную ткань. Клинические особенности включают общий отек, увеличение веса, гипоальбуминемию, тяжелой формой гипотензии, острое нарушение функции почек и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров при лечении гемцитабином следует прервать лечение и назначить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать на более поздних циклах химиотерапиии, в литературе он ассоциировался с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых.
Легочная токсичность. Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.
Нефротоксичность. При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.
Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек.
Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитического уремического синдрома при лечении гемцитабином. При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат должен быть отменен. Нарушение функции почек может быть необратимой после отмены гемцитабина и пациент может потребовать гемодиализа.
Влияние на фертильность. Исследование фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.
Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабина.
Мутагенез. В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L51778Y) in vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.
Натрий. В одном флаконе препарата Гемцитабин «Эбеве» 200 мг / 20 мл, 500 мг / 50 мл и 1000 мг / 100 мл содержится, соответственно, 21,49 мг (0,93 ммоль), 53,74 мг (2,34 ммоль) и 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременным следует избегать применения препарата через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например врожденные дефекты или иное влияние на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери и постнатальное развитие.
Адекватные данные о применении гемцитабина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Пациентки должны предотвращать беременность в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все же произошло.
Неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.
Способ применения и дозы.
Необходимое количество препарата переносят в инфузионный мешок или флакон. Препарат применять разведенным или разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в асептических условиях. Раствор тщательно перемешивать, вращая мешок или флакон.
Перед применением препарата необходимо визуально проверять его окраску и наличие механических включений.
Инфузии гемцитабина хорошо переносятся пациентами, поэтому его можно вводить в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию немедленно прекратить и продолжать введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под наблюдением.
Рак желчных протоков.
Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» - 1000 мг / м2, вводить в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м2 в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин «Эбеве» в дозе 1250 мг / м2. Гемцитабин «Эбеве» вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.
Рак мочевого пузыря.
Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» 1000 мг / м2, вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг / м2 в 1-й день после гемцитабина «Эбеве» или во 2-й день каждого 28-денногo цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.
Рак молочной железы.
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м) вводить в 1-й день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг / м) в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1,500 (х10 / л).
Рак легких немелкоклеточным.
Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м2, вводить путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего недельного перерыва. Четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг / м2 и вводить путем инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, испытываемый больной. Цисплатин вводить рекомендованная доза 75-100 мг / м2 1 раз в 3 недели цикла.
Рак яичников.
Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг / м путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина «Эбеве» вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл * мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, испытываемый больной.
Рак поджелудочной железы.
Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» составляет 1000 мг / м2, которую вводить путем внyтpишньовенногo введение в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. 3меншення дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, испытываемый пациент.
Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.
Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного циклy можно проводить в зависимости от степени токсичности, испытываемый пациент.
В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (Степень ИИИ или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина «Эбеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с насупнои лестницы. (Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).
Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности.
В начале цикла лечения.
У пациентов, которые применяют Гемцитабин «Эбеве», перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х106 / л), а тромбоцитов - 100000 (х106 / л).Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности в течение следующих циклов, для всех показаний.
Дозу гемцитабина «Эбеве» необходимо уменьшить до 75% от полной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:
Абсолютное количество гранулоцитов <500 х 106 / л в течение более 5 суток.
Абсолютное количество гранулоцитов <100 х 106 / л в течение более 3 суток.
Фебрильная нейтропения.
Количество тромбоцитов <25000 х 106 / л.
Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.
Метод применения.
Гемцитабин «Эбеве» хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.
Пациенты пожилого возраста. Применять препарат без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени и почек. С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.
Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от
30 мл / мин до 80 мл / мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.
Дети.
Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.
Передозировки.
Специфический антидот гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина каждые 2 недели в дозах до 5700 мг / м2 путем 30-минутных инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови и, в случае необходимости, назначать поддерживающую терапию.
Побочные реакции.
Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ / АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов) протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов) удушье (В 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких) аллергические кожные реакции (примерно в 25% пациентов, с зудом - у 10% пациентов).
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000), единичные (<1/10000).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень распространены: лейкопения (нейтропения III степени в 19,3% больных, IV степени - у 6% больных). Обычно угнетения функции костного мозга имеет степень легкой и средней и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия.
Часто: фебрильная нейтропения.
Редко: тромбоцитоз.
Со стороны иммунной системы
Редко: анафилактоидные реакции.
Со стороны метаболизма.
Часто: анорексия.
Со стороны нервной системы.
Часто: головная боль, бессонница, сонливость.
Редко: нарушение мозгового кровообращения.
Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Редко: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность.
Редко: инфаркт миокарда.
Со стороны сосудистой системы.
Редко: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.
Редко: синдром повышенной проницаемости капилляров.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень распространены: удушье (в большинстве случаев легкой тяжести, которая быстро проходит без лечения).
Часто: кашель, ринит.
Редко: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия).
Редко: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром у взрослых.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень распространены: тошнота, рвота.
Часто: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.
Редко: ишемический колит.
Со стороны пищеварительной системы.
Очень распространены: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.
: Повышение уровня билирубина.
Редко: серьезные явления гепатотоксичности, включая нарушение функции почек и летальный исход.
Редко: повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень распространены аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция.
Распространены: кожный зуд, усиленное потоотделение.
Редко: кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи.
Редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей.
Часто: боль в спине, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Очень распространены: гематурия, протеинурия легкой степени.
Редко: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.
Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической aнeмiи, например при быстром снижении вмистy гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не бyты оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.
Эффекты общего характера и местные реакции.
Очень распространены: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек / периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).
Повышение температуры тела, астения, озноб.
Редко: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).
Травмы, отравления и осложнения процедур.
Редко: возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.
Использование в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы.
Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в том числе нейтропении, при использовании гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при использовании гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Усталость, которая не связана с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C.
Не охлаждайте и не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Поскольку исследования совместимости не проводились, Гемцитабин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами.
Упаковка. По 20 мл (200 мг) или по 50 мл (500 мг), или по 100 мл (1000 мг) во флаконе вместе с инструкцией по применению, по 1 флакону в коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
