- Международное название: Ademetionine
- Фарм. группа: Прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и...
- ATС-код: A16AA02
- Условие продажи: по рецепту
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. кишечно-раств. 400 мг, № 20
| Адеметионин | 400 мг |
пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 400 мг фл., с раств. в амп. 5 мл, № 5
| Адеметионин | 400 мг |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — натуральная аминокислота, которая присутствует во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин прежде всего действует как коэнзим и донор метильной группы во многих реакциях трансметилирования, как предшественник биохимических тиоловых соединений (цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А и др.) — в реакциях транссульфирования.
Перенос метильных групп (трансметилирование) адеметионина — важный метаболический процесс при синтезе фосфолипидной мембраны клеток и играет роль в проницаемости мембран.
Адеметионин проникает через ГЭБ. Высокие концентрации адеметионина влияют на процессы трансметилирования, очень важные для мозговой ткани благодаря влиянию на метаболизм катехоламинов (допамина, адреналина, норадреналина), индоламинов (серотонина, мелатонина) и гистамина.
Глутатион — мощнейший антиоксидант, является важным компонентом для печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза.
Фолиевая кислота и витамин В12 — эссенциальные конутриенты в метаболизме и накоплении адеметионина.
Фармакокинетика. Абсорбция. У человека после в/в введения фармакокинетический профиль адеметионина биэкспоненциальный с быстрой фазой распределения в тканях и клиренсом с Т? около 1,5 ч. Абсорбция при в/м введении — 96%, Сmax в плазме крови достигается через 45 мин после применения. После применения внутрь кишечно-растворимых таблеток адеметионина (400–1000 мг) Сmax, которые достигаются через 3–5 ч, дозозависимы и составляют 0,5–1 мг/л. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин применяется между приемами пищи. Плазменные концентрации снижаются до исходных значений на протяжении 24 ч.
Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 и 500 мг, соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительное и составляет >5%.
Метаболизм. Процесс метаболизма адеметионина циклический и называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимая метилаза использует адеметионин как субстрат для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизируется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге, адеметионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение. У человека неметаболизированный адеметионин выводится с мочой (15,5±1,5%) и калом (23,5±3,5%).
Доклинические данные по безопасности
Токсикологические исследования выполнялись на животных (крысах, мышах, собаках) обоих полов. Тесты по определению хронической токсичности не выявили никаких существенных изменений в органах. Исследование токсичности однократной и многократной доз, репродуктивной токсичности и исследование мутагенности не выявили никаких токсических эффектов. При назначении на протяжении всего периода беременности никаких побочных эффектов на рост и развитие эмбриона или плода не отмечено.
Клинические исследования
В многочисленных научных исследованиях выявлено, что адеметионин может быть эффективен в лечении депрессии и заболеваний печени. Отчет о клинической эффективности адеметионина для лечения депрессии, остеоартрита и заболеваний печени был выдан в 2002 г. Агентством по исследованиям и качеству в здравоохранении (AHRQ). Этот отчет базировался на данных литературы о применении адеметионина для лечения депрессии, остеоартрита и заболеваний печени, опубликованных до 2000 г. Опубликованы результаты 102 исследований: 47 исследований применения адеметионина при депрессии, 14 — при остеоартрите и 41 — при заболеваниях печени. Результат метаанализа этих исследований свидетельствует, что адеметионин более эффективен, чем плацебо, для уменьшения выраженности симптомов депрессии, боли при остеоартрите, зуда при холестазе беременных и внутрипеченочном холестазе. Адеметионин более эффективен, чем плацебо, в снижении уровня билирубина в сыворотке крови при холестазе беременных и внутрипеченочном холестазе. Применение адеметионина было эквивалентно стандартной терапии депрессии и остеоартрита.
Внутрипеченочный холестаз
Опыт перорального и парентерального применения адеметионина, накопленный на протяжении более чем 20 лет, показал, что препарат эффективен в лечении внутрипеченочного холестаза при заболеваниях печени, беременности и других хронических заболеваниях печени. До настоящего времени более 2700 пациентов с внутрипеченочным холестазом и/или хроническими заболеваниями печени принимали участие в клинических исследованиях адеметионина и 1983 из них принимали этот препарат. В большинстве этих исследований адеметионин сравнивали с плацебо ввиду почти полного отсутствия альтернативной терапии. Почти в 90% случаев холестатический компонент был связан с хроническими заболеваниями печени. Остальные пациенты были с алкогольным поражением печени, острым и хроническим гепатитом или внутрипеченочным холестазом беременных. Параметры эффективности, которые использовались в клинических исследованиях, включали основные субъективные симптомы холестаза (зуд, желтуха, утомляемость, восстановление хорошего самочувствия), биохимические маркеры холестаза и повреждения печени, такие как общий и конъюгированный билирубин, ЩФ, желчные соли, трансаминазы, ?-глутамилтрансфераза. При в/в, в/м или пероральном применении адеметионина уменьшалась выраженность проявления внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени, холестазе беременных и алкогольном циррозе. Эффективность в/в или в/м введения адеметионина проявляется через 1–2 нед терапии, тогда как назначение адеметионина перорально подходит для поддерживающей терапии.
В одном продолжительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при участии 123 мужчин и женщин с алкогольным циррозом печени было выявлено, что применение адеметионина в дозе 1200 мг/сут на протяжении 2 лет может улучшать выживаемость и удлинять период до необходимости трансплантации печени эффективнее, чем плацебо. В целом смертность или необходимость трансплантации печени в конце исследования уменьшилась с 30% в группе плацебо до 16% в группе адеметионина, хотя различие было статистически не значимо. Продолжительное применение адеметионина уменьшает смертность или необходимость трансплантации печени, особенно у больных с менее выраженным заболеванием печени.
Депрессия
Адеметионин назначали перорально или парентерально для лечения депрессии. Результаты нескольких обзорных статей относительно эффективности адеметионина в лечении депрессивных нарушений и метаанализ клинических исследований показывают, что адеметионин в дозе 200–1600 мг/сут оказывает выраженное антидепрессивное действие у пациентов с разными видами депрессии (моно- и биполярными, эндогенными, невротическими, дистимическими нарушениями). В нескольких двойных слепых исследованиях показано, что эффективность адеметионина в лечении депрессивных нарушений превосходит плацебо и подобна трициклическим антидепрессантам. Антидепрессивный эффект быстрый и проявляется на протяжении 5–7 дней лечения без побочных эффектов, в частности антихолинергических реакций. Адеметионин совместим с другими антидепрессивными препаратами, в частности трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Внутрипеченочный холестаз беременных
Эффективность лечения адеметионином была оценена в 7 клинических исследованиях, которые включали 264 женщины с внутрипеченочным холестазом беременных. Из них 156 получали адеметионин, 21 — плацебо, 60 — урсодезоксихолевую кислоту (группа активного контроля) и 27 — адеметионин с урсодезоксихолевой кислотой. Применение адеметионина (в/в, в/м или перорально) было эффективно в лечении внутрипеченочного холестаза беременных с уменьшением выраженности зуда и улучшением биохимических параметров.
ПОКАЗАНИЯ:
хронический гепатит; внутрипеченочный холестаз, в том числе у беременных; цирроз печени; печеночная энцефалопатия; депрессивные синдромы; абстинентный синдром.
ПРИМЕНЕНИЕ:
лечение может быть начато с парентерального введения препарата с дальнейшим его применением в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу при применении таблеток можно распределять на 2–3 приема.
Лечение депрессивных синдромов
Начальная терапия: применяют по 400 мг в сутки в/в или в/м на протяжении 15–20 дней.
Поддерживающая терапия: применяют внутрь по 2–3 таблетки в сутки (800–1200 мг/сут).
Лечение заболеваний печени
Начальная терапия: применяют по 400–800 мг в сутки в/в или в/м на протяжении 2 нед.
Поддерживающая терапия: применяют внутрь по 2–4 таблетки в сутки (800–1600 мг/сут).
Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.
Пациенты пожилого возраста
Клинических данных относительно применения адеметионина у пациентов пожилого возраста недостаточно. Лечение рекомендуют начинать с минимальной рекомендованной дозы, принимая во внимание снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
На протяжении клинических исследований
По данным 22 проведенных клинических исследований применения адеметионина побочные реакции отмечали только у 7,2% общего количества пациентов. Чаще всего сообщалось о тошноте, боли в животе, диарее. Не всегда для представленных побочных явлений было возможно установить причинную связь с приемом препарата.
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей.
Психические нарушения: спутанность сознания, бессонница.
Неврологические нарушения: головокружение, головная боль, парестезии.
Сердечно-сосудистые нарушения: приливы, поверхностный флебит.
Желудочно-кишечные нарушения: вздутие живота, боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, эзофагит, метеоризм, боль в животе, желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: печеночная колика, цирроз печени.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, зуд, кожные высыпания.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, судороги мышц.
Общие нарушения и в месте введения: астения, озноб, реакции в месте введения, гриппоподобные симптомы, недомогание, периферические отеки, гипертермия.
На протяжении постмаркетингового применения
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек гортани.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции в месте введения (очень редко — с некрозом кожи), высыпания, ангионевротический отек.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
лиофилизированный порошок для приготовления р-ра для инъекций растворяют только в специальном прилагаемом растворителе непосредственно перед применением. Препарат можно вводить в виде в/в или в/м инъекций. В/в введение проводится очень медленно. Неиспользованный р-р следует выбросить. Не следует применять порошок в случае изменения его цвета. Адеметионин не следует смешивать со щелочными р-рами или р-рами, содержащими ионы кальция.
Таблетки следует глотать не разжевывая. Таблетки Гептрал покрыты специальной оболочкой, которая растворяется только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Для лучшего всасывания активного вещества и для полного терапевтического эффекта таблетки следует принимать между приемами пищи.
Таблетку Гептрал следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом. В случае изменения цвета таблеток необходимо воздержаться от их применения.
Недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты может вызвать снижение концентрации адеметионина, поэтому рекомендуется их одновременное применение в обычных дозах.
Адеметионин не рекомендуется для применения у пациентов с биполярным психозом. Были сообщения о пациентах, у которых выявлен переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.
Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии была продемонстрирована в кратковременных клинических наблюдениях (3–6 нед). Эффективность применения адеметионина продолжительностью более 6 нед для лечения депрессии неизвестна. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача, если во время терапии адеметионином симптомы заболевания (депрессии) не устраняются или ухудшаются. Пациенты с депрессией обычно находятся в группе повышенного риска относительно совершения суицида, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности лечения.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.
Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической гипераммониемией, которые применяют таблетки адеметионина.
Почечная недостаточность. Соответствующих исследований не проводили, поэтому таким пациентам адеметионин применяют с осторожностью.
Период беременности и кормления грудью. Применение адеметионина в высоких дозах в ІІІ триместр беременности не вызывало каких-либо побочных реакций. Адеметионин применяют в І и ІІ триместр беременности только в случае крайней необходимости.
В период кормления грудью адеметионин применяют только тогда, когда польза от его применения превышает риск для ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность адеметионина у детей не определялись.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами. У некоторых пациентов на протяжении терапии адеметионином может возникать головокружение. В таких случаях не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя роль адеметионина в данном случае дискутируется, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан.
Несовместимость
Адеметионин (р-р для инъекций) не следует смешивать со щелочными р-рами и р-рами, содержащими ионы кальция.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. При передозировке рекомендуется наблюдение состояния пациента и применение поддерживающей терапии.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Приготовленный р-р можно хранить в течение 3 ч при температуре не выше 25 °С. Условия отпуска из аптек — по рецепту.
