- Международное название: Filgrastim
- Фарм. группа: Цитокины и иммуномодуляторы
- ATС-код: L03AA02
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Грасальву
(GRASALVA)
Общая характеристика:
Международное название filgrastim;
основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость без механических включений
1 мл раствора содержит 30 млн. МЕ (300 мкг) филграстима;
вспомогательные вещества: кислота уксусная, натрия гидроксид, сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.
Форма выпуска. Раствор для инъекций.
Фармакологическая группа. Колониестимулирующие факторы. Код АТХ: L03А А 02.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Активным веществом препарата является филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим имеет такую ??же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированные белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, который имеет активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также повлечь незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем, хотя в части этих больных эозинофилия и базофилия могут наблюдаться еще до назначения препарата.
В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксическим и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение следующих 1-7 дней.
Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.
Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая длительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Ауто логическую или аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозной лечения цитостатиками или вместо трансплантации костного мозга, или как дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.
Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное количество тромбоцитов и устраняется необходимость контроля тромбоцитопении.
Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг / кг / сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, которая равна или превышает 4х 106 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.
Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, способствует планомерному проведению противовирусной и / или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечение филграстимом.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Фармакокинетика. Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация филграстима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс 0,6 мл / мин / кг. При длительном применении филграстима до 28 дней после ауто логической трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг / мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл / кг.
Показания.
Сокращение продолжительности нейтропении и уменьшение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и МДС).
Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.
Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤0,5х 109 / л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0х 109 / л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.
Способ применения и дозы.
Грасальва может вводиться путем подкожной инъекции, подкожной или внутривенной инфузии. Способ разведения препарата для инъекций описано ниже.
Подкожное введение, в зависимости от показаний, может осуществляться в неразбавленном или разбавленном виде.
Внутривенно препарат можно вводить только в разбавленном виде!
Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний
Рекомендуемая доза - 0500000. МЕ (5 мкг) / кг 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Грасальву можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5% растворе глюкозы (см. "Проверка по применению»). Более желательно подкожный путь введения, поскольку при внутривенном введении действие филграстима может сокращаться.
Грасальву вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум (надир) и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Грасальвы может увеличиться до 38 дней. Продолжительность лечения Игра залп зависит от типа доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.
Конечно преходящее увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Игра залп до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через Надир.
Больные, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Начальная доза - 1 млн. МЕ (10 мкг) / кг массы тела в сутки - назначается в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Для внутривенной и подкожной инфузии Грасальву разводят 20 мг 5% раствора глюкозы (см. "Проверка по применению»).
Первую дозу Грасальвы следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позднее, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.
После того, как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточная доза корректируется в зависимости от динамики содержания нейтрофилов следующим образом:
Количество нейтрофилов Доза филграстима
Более 1,0х 109 / л в течение 3-х дней подряд Уменьшают до 0500000. МЕ (5 мкг) / кг / сутки
Более 1,0х 109 / л в течение следующих
3-х дней подряд Филграстим отменяют
Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня менее 1,0х 1010 / л, дозу препарата увеличивают опять в соответствии с вышеприведенной схемы.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей ауто логичной трансфузией ПСКК
Для мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК), которая проводится как самостоятельная терапия, - 1 млн. МЕ (10 мкг / кг в сутки в виде непрерывной 24-часовой п инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 5-7 дней подряд. Для инфузии Грасальву разводят 20 мл 5% раствора глюкозы (см. "Проверка по применению»). Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза ??назначения Грасальвы в той же дозе необходимо продолжать до завершаю чего лейкафереза.
Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии - 0500000. МЕ (5 мкг) / кг в сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не пройдет по ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста количества нейтрофилов с <0,5х 109 / л до> 5,0х 109 / л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Больные с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)
При врожденной нейтропении Грасальва назначается в начальной дозе 1200000. МЕ (12 мкг) / кг в сутки п инъекций однократно или путем нескольких введений.
При идиопатической или периодической нейтропении назначается начальная доза 0500000. МЕ (5 мкг) / кг / сутки подкожно однократно или путем нескольких введений.
Коррекция дозы: Грасальву вводят ежедневно до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5х 109 / л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х 109 / л до 10х 109 / л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с ТХН дозами, выше 2400000. МЕ (24 мкг) / кг в сутки, не установлена.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Для восстановления числа нейтрофилов
Начальная доза - 0100000. МЕ (1 мкг) / кг в сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции, с увеличением дозы максимально до 0400000. МЕ (4 мкг) / кг / сутки - до нормализации количества нейтрофилов ( больше 2,0х 109 / л).
Для поддержания нормального количества нейтрофилов
По окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн. МЕ (300 мкг) (независимо от массы тела) подкожно через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов 2,0х 109 / л, поэтому в дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержания количества нейтрофилов> 2,0х 109 / л требуется длительное назначение препарата.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК
Рекомендуемая доза - 1 млн. МЕ (10 мкг) / кг в сутки путем 24-часовой п инфузии (см. "Проверка по применению") или подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получения 4х 106 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.
Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров младше 16 и старше 60 лет нет.
Особые указания по дозированию
Дети: Грасальва применяется у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Пожилые пациенты: специальных рекомендаций для таких больных не установлено вследствие недостаточного количества исследований.
Указания по применению
Грасальву разводят только 5% раствором глюкозы (декстрозы). Не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида.
Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.
Если Грасальва разводится до концентрации менее 1500000. МЕ (15 мкг) в 1 мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг / мл. Например, при разведении общей дозы Грасальвы меньше 30 млн. МЕ (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% -ного водного раствора альбумина. Нельзя разводить Грасальву к концентрации менее 0200000. МЕ (2 мкг) / мл.
Должным образом разведенная 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы с альбумином Грасальва совместима со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом (ПВХ), полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Разведенный раствор Грасальвы может храниться при температуре от 2 ° до 8 ° С не более 24 ч.
После использования шприц с остатком раствора уничтожают.
Предпочтительны участки тела для подкожного введения Грасальвы показаны на рисунке:
Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.
Побочные действия.
В онкологических больных.
Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах. Как правило, он бывает слабым или умеренным (10%), однако иногда сильным (3%) и в большинстве случаев устраняется обычными анальгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом слабую или умеренную дизурия).
По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований филграстим НЕ увеличивал частоты побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших филграстим / химиотерапию и плацебо / химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, сыпь, боль в грудной клетке, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).
При лечении филграстимом в рекомендуемых дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и g-глутарилтрансфер азы в сыворотке, соответственно, в 50%, 35%, 25% и 10% больных.
Изредка возможно преходящее снижение артериального давления, которое не требует лечения.
Иногда у больных, получающих высокодозной химиотерапии с последующей ауто логичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушение водного обмена. Их связь с применением филграстима не установлено.
В редких случаях у больных, получавших филграстим, наблюдался кожный васкулит, механизм которого не выяснено.
Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима неизвестен, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерно для этого заболевания.
В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.
У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, что может привести к смерти пациента.
Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.
У больных с ТХН
Наиболее частой побочной реакцией, которую приписывают филграстима, является боль в костях, иногда вместе с мышечной болью.
Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопения.
Описанные головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше, чем у 10% больных, примерно с такой же частотой отмечены анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.
Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.
Побочные явления, связанные с лечением филграстимом, которые отмечались меньше, чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и кожную сыпь. При длительной терапии у 2% больных с ТХН наблюдали кожный васкулит, а очень редко - протеинурию и / или гематурия.
Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных ТХН со временем снижалась.
У ВИЧ-инфицированных
Клиническими исследованиями установлено, что наиболее распространенной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабый или умеренный. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.
Меньше, чем у 3% пациентов, получающих лечение филграстимом, отмечается небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненным.
У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего оказывались слабым или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. В 41% доноров наблюдался лейкоцитоз (более 50х 109 / л), а в 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза ??оказывалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х 109 / л).
В отдельных здоровых доноров наблюдалось клинически бессимптомное увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартат-аминотрансфер азы и мочевой кислоты.
В отдельных случаях проявлялись симптомы обострения артрита, очень редко - тяжелые аллергические реакции.
Считают, что головная боль, который наблюдался у доноров с ПСКК, связанный с введением филграстима.
В редких случаях у здоровых доноров ПСКК, которые получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к филграстима или другим компонентам препарата.
Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром (см. "Особые указания и меры безопасности").
Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями (см. "Особые указания и меры безопасности").
Лактация.
Передозировки. Действие Грасальвы при передозировке не установлено. После отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно сначала снижается и затем возвращается к норме.
Особенности применения.
Лечение Игра залп должно проводиться только в сотрудничестве с онкологическим центром, где есть специалисты с опытом лечения филграстимом больных гематологическими заболеваниями и при наличии необходимых диагностических возможностей.
Процедуры мобилизации и афереза ??клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкологическим или гематологическим центром, где есть специалисты с достаточным опытом работы в этой области и возможности адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.
Рост злокачественных клеток
Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и для иных не миелоидных клеток.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях Грасальву назначать нельзя. Особое внимание должно уделяться дифференциальную диагностику между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им Грасальву следует с осторожностью.
Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных моложе 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)).
Другие меры безопасности
Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Игра залп в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.
У больных с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы не требуется.
При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, также возможны образование в легких инфильтратов, которые оказываются рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае следует отменить Грасальву и назначить необходимое лечение.
Особые меры безопасности у больных раком
Лейкоцитоз
У больных, получающих химиотерапию ЦИТО токсичными средствами.
Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Игра залп нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов. В первые 2-3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять количество нейтрофилов, затем в течение двух первых недель терапии - не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения - не менее 1 раз в неделю или через неделю. Если количество лейкоцитов после прохождении ожидаемого минимума превысит 50х 109 / л, лечение Игра залп следует немедленно отменить. Однако, если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70х 109 / л.
Риск, связанный с высокодозной химиотерапии
Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженной токсичностью, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленным миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит.
Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопения.
Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры безопасности
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, которые подвергались интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижен.
Наследственная непереносимость фруктозы
Сорбитол, который содержится в препарате в количестве 50 мг / мл не должен оказывать негативного влияния на больных с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять Грасальву у таких больных следует с осторожностью.
Особые меры безопасности у больных, проходящих мобилизацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Мобилизация
Проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в разных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34 + клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения данного больного.
До назначения цитотоксических средств
У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (³2,0х 106 CD34 + клеток / кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или карму стыну совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови
Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты о токового цитометрического анализа количества CD34 + клеток отличаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных и других лабораториях.
Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34 + клеток. Рекомендуемая минимальное количество ПСКК составляет ³2,0х 106 CD34 + клеток / кг. Количество клеток-предшественников, больше это значение, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество, меньше указанного, - более медленной нормализацией состава крови.
Особые меры безопасности у здоровых доноров, которые проходят мобилизацию ПСКК
Мобилизация ПСКК у доноров влияет на состояние их здоровья и применяется только перед трансплантацией аллогенных клеток-предшественников.
Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.
Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров младше 16 лет и старше 60 лет не оценивалась.
Грасальву не рекомендуется принимать беременным и кормящим грудью.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза ??особое внимание должно уделяться доноров, у которых количество тромбоцитов в лейкафереза ??составляет менее 100х 109 / л.
Проведение лейкафереза ??не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75х 109 / л, при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостаза.
Грасальва должна быть отменена или доза уменьшена, если количество лейкоцитов больше 70х 109 / л.
Период наблюдения за донором должен быть длительным для оценки безопасности лекарственного средства. По донорами, принимавших филграстим для мобилизации ПСКК, должно проводиться наблюдения в нормализации гематологических показателей.
Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза ??рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.
После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.
Особые меры безопасности у реципиентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом
Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунологической взаимодействия аллогенных ПСКК и реципиента присущий большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые меры безопасности у пациентов с ТХН
Исследование состава крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного оказывается тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100х 109 / л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшения дозы. Могут наблюдаться и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.
Трансформация лейкозом или миелодиспластический синдром
Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропении, необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Если у больных с ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии МДС (МДС) или лейкоза Грасальву следует отменить. В настоящее время неясно, длительное лечение филграстимом больных с тяжелой хронической нейтропенией развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие случаи
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаньо осуществить пальпацию живота.
У незначительного количества больных оказывались гематурия и / или протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с ауто иммунной нейтропенией не установлены.
Особые меры безопасности при ВИЧ-инфекции
Исследование клеток крови
Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро оказывается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2-3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем в первые две недели после лечения - не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения - по меньшей мере один раз в неделю или в 2 недели.
Если доза 30 млн. МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту ли не ежедневно, через некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или настоящего минимального их уровня (надир) рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.
Риск, связанный с высокодозовой миелосупрессивной терапией
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленным миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. Выше).
Инфекции и злокачественные заболевания, вызывающие миелосупрессии
У больных с нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома), кроме назначения филграстима должно быть применено специфическое ликуваня. Влияние филграстима нейтропенией, вызванной инфекционными возбудителями или злоякисниы опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.
Особые меры безопасности у больных с серповидно-клеточной анемией
В литературе опубликованы данные о том, что большое количество лейкоцитов в случае серповидно-клеточной анемии является прогностически неблагоприятным фактором. Поэтому больным с серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью, и в ходе терапии пристально контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и розиток тромбоза кровеносных сосудов.
Беременность
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Существуют литературные данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Данных о тератогенности филграстима в исследованиях на крысах и кроликах не было получено. В кроликов, получавших филграстим, наблюдалась повышенная частота выкидышей, но аномалий развития не отмечалось.
При назначении Грасальвы беременным следует сопоставить ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.
Влияние на способность управлять транспортом и механизмами
Влияние на зданисть управлять транспортными средствами и работой механизмов не определялся.
Условия хранения.
Хранить при температуре от 2 ° до 8 ° С в защищенном от света, недоступном для детей месте.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. По 1 мл (30 млн. МЕ [300 мкг]) в стеклянном шприце.
1 шприц в контурной ячейковой упаковке из стерильной иглой в блистер ней упаковке в картонной коробке.
Производитель. ЗАО «Сикора Биотех», Литва (SICOR Biotech UAB, Lithuania).
