- Международное название: Imatinib
- Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
- ATС-код: L01XE01
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС
(IMATINIB GRINDEKS)
Состав:
действующее вещество: иматиниб (imatinib);
1 таблетка содержит 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
оболочка: гипромеллоза, макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с риской на одной стороне и с надписью «400» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01X E01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Иматиниб является ингибитором протеинкиназы, который подавляет Bcr-Abl тирозинкиназу. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе и остром лимфоидном лейкозе.
В исследованиях образований колоний с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo иматиниб продемонстрировал селективное ингибирование Bcr-Abl-позитивных колоний у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при применении его в качестве отдельного средства на моделях животных с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток. Кроме того, иматиниб является мощным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли, что выражается в активации мутации kit.
Конститутивная активация рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР) или Bcr-Abl тирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MДС/MПЗ и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих выпирающих дерматофибросарком (DFSP). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического или цитогенетического ответа у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Фармакокинетика.
Иматиниб изучался при однократном введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через 1 сутки, 7 и 28 суток. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также на 7-й день или на 28-й день, когда было достигнуты равновесные концентрации иматиниба в плазме крови.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность препарата составляет в среднем 98 %.
Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни у пациентов при приеме внутрь.
При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmaх иматиниба на 11 % и увеличение tmaх на 1,5 часа с незначительным уменьшением AUC (7,4 %)).
Распределение
По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях примерно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым ?-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинами).
Метаболизм
Главным метаболитом иматиниба, который циркулирует в кровяном русле, является N?деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, подобной неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно таковому неизмененного препарата.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют около 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48)). Остальная часть циркулирующей радиоактивности состоит из ряда незначительных метаболитов.
По данным исследований in vitro установлено, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для одновременного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC50 118 мкм) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.
Иматиниб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кi в микросомах печени человека было 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2?4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Такое значение Кі значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение
После перорального применения 14С-меченного иматиниба примерно 81 % выводится за 7 суток, с калом ? 68 % введенной дозы, с мочой ? 13 % дозы. В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом и 5 % с мочой). Остальное выводится в виде метаболитов.
Фармакокинетика в плазме крови
Период полувыведения t1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает тот факт, что назначение препарата 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз, которые назначают 1 раз в сутки, фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы 1 раз в сутки составляла от 1,5 до 2,5 раза больше от начального значения.
Фармакокинетика у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ)
У больных с ГИСТ экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у больных ХМЛ при применении той же дозы (400 мг). На основании предварительного анализа фармакокинетики у ГИСТ-пациентов были установлены три переменных (альбумин, WBC и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень WBC, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика популяций
На основании фармакокинетических данных у больных ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12 % увеличение у больных старше 65 лет). Это изменение нельзя считать клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба; для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которую определяют в зависимости от массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола и возраста.
Фармакокинетика у детей
Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Применение детям в дозах 260 и 340 мг/м2/сутки достигает такого же клинического значения, как дозы 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема один раз в сутки.
Пациенты с нарушением функции огранов
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr?abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза;
в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
в качестве монотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) в стадии рецидива или такой, которая трудно поддается лечению;
лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов (ФРТ);
лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1–PDGFR?;
лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными желудочно-кишечными стромальными опухолями (ГИСТ);
адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-позитивных злокачественных желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции (пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию);
лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической DFSP, которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, которые подавляют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение Сmax и AUC повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых доброволцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении иматиниба одновременно с ингибиторами класса CYP3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
Вещества, которые являются стимуляторами активности CYP3A4, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме. Одновременно назначенные лекарственные средства, которые стимулируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, зверобой), могут ослаблять действие иматиниба.
Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба
Повышает среднее значение Сmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на угнетение CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб одновременно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (такими как циклоспорин или пимозид), а пациентов необходимо предупреждать об этом, чтобы избежать или ограничить применение лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и т. д.).
Поскольку варфарин метаболизируется CYP2С9, пациентам, для которых необходимы препараты, снижающие свертываемость крови, следует принимать низкомолекулярный или стандартный гепарин.
In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, влияющим на активность CYP3A4. Поэтому системное влияние на субстраты CYP2D6 потенциально повышается, если их назначают вместе с иматинибом. Хотя никакие специфические исследования не проводились, следует соблюдать осторожность.
Особенности применения.
При одновременном применении с другими лекарственными средствами существует потенциал лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция иматиниба может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.
Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность
Метаболизм иматиниба осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.
При комбинированной терапии иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.
Задержка жидкости
О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.
Пациенты с болезнями сердца
Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или с почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с какими-либо симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов; проводят меры для поддержания кровообращения и временно отменяют иматиниб. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить соотношение польза/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена PTFP, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с МДС/МПЗ с высоким уровнем эозинофилов до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель (сопутствующая с иматинибом терапия) на этапе начальной фазы лечения.
Гастроинтестинальные геморрагии
В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическим ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.
Лабораторные тесты
Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или в фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети
Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных о частоте ответов общей гематологической и цитогенетической выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты ответов гематологической и цитогенетической выживаемости при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективных ответов у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения иматиниба пациентам с МДС/МПЗ, ассоциированными с перестройкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Нет никаких соответствующих данных по применению препарата беременным женщинам. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае необходимости применения при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства во время лечения.
Кормление грудью.
Может проникать в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые принимают иматиниб, необходимо прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования влияния иматиниба на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Пациентам, у которых наблюдалось головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.
Способ применения и дозы.
Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями.
Препарат принимают внутрь во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска желудочно-кишечных осложнений. Препарат в дозах 400-600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, ее можно измельчить и размешать в 1 стакане воды или яблочного сока. Суспензию следует сразу выпить до расслаивания.
Дозы при ХМЛ у взрослых пациентов.
Рекомендуемая доза для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут, для пациентов в фазе бластного криза и фазе акселерации – 600 мг/сут.
Хроническая фаза ХМЛ дифференцируется по следующим критериям: бластные формы <15 % в крови и костном мозге, базофилы в периферической крови <20 %, тромбоциты >100х109/л.
Фаза акселерации дифференцируется наличием одного из следующих показателей: бластные формы ?15 %, но <30 % в крови и костном мозге, бласты и промиелоциты ? 30 % в крови или в костном мозге (дает <30 % бластов), базофилы в периферической крови ? 20 %, тромбоциты < 100х109/л, не связанные с лечением.
Фаза бластного криза дифференцируется наличием бластов ?30 % в крови и костном мозге или наличием некостномозговых болезней, за исключением гепатоспленомегалии.
Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.
Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг у пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначают по 400 мг дважды в сутки) у пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза может быть рассмотрен при условии отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, которые не связаны с основным заболеванием, и при следующих состояниях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа, или отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.
Дозы для детей.
Дозы для детей зависят от площади поверхности тела (мг/м?). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема ? утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата у детей в возрасте до 2 лет.
При отсутствии у детей серьезных побочных реакций и серьезных нарушений, связанных с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией, доза постепенно может увеличиваться с 340 мг/м? в день до 570 мг/м? в день (доза не должна превышать 800 мг) в следующих случаях: прогрессирование болезни (на любой стадии); отсутствие достаточного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа на лечение после 12 месяцев терапии; потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Пациенты подлежат тщательному контролю после повышения дозы, так как повышается частота возникновения побочных реакций при повышенных дозах.
Дозы при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ОЛЛ).
Рекомендуемая доза для пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ) составляет 600 мг/сут. Пациенты должны подвергаться тщательному контролю на любой фазе болезни.
Схема лечения: эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, консолидации, при поддерживающей химиотерапии для взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ОЛЛ). Продолжительность лечения может изменяться при применении различных программ лечения, но более длительная экспозиция имела более выраженный результат.
У взрослых пациентов с рецидивом заболевания или если Ph+-ОЛЛ трудно поддается лечению, применяют препарат в качестве монотерапии в дозе 600 мг/сут, что является безопасным и эффективным и может продолжаться, пока имеется прогрессирование заболевания.
Дозы при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ).
Рекомендуемая доза для пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг/сут. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности лечения составляет 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).
Дозы при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ).
Рекомендуемая доза для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.
Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может рассматриваться для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.
Лечение следует продолжать, пока наблюдается улучшение состояния пациента.
Дозы при злокачественных опухолях стромы органов пищеварительного тракта.
Рекомендуемая доза для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта составляет 400 мг/сут.
Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки может рассматриваться для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточен.
Продолжительность лечения. Лечение пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать, пока заболевание прогрессирует. Медиана продолжительности лечения составляет 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев).
Рекомендуемая доза для адьювантной терапии взрослых пациентов при резекции ГИСТ составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
Дозы при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (DFSP).
Рекомендуемая доза для пациентов с дерматофибросаркомой (DFSP) составляет 800 мг/сут.
Коррекция дозы при появлении побочных реакций.
Негематологические побочные реакции.
Если при терапии появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущей дозировке.
При уровне билирубина, более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, следует прекратить терапию до снижения уровня билирубина <1,5 раза от верхней границы нормы и уровня трансаминаз до <2,5 раза от верхней границы нормы, после чего лечение может быть продолжено до снижения суточных доз. У взрослых пациентов дозу необходимо уменьшить с 400 мг до 300 мг или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг, у детей – с 340 до 260 мг/м2/сут.
Гематологические побочные реакции.
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.
Таблица 1
| ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) | АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л |
Прекратить терапию до АНС ? 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ? 75 х 109/л. Продолжить терапию такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. |
| Хроническая фаза ХМЛ, МДС/МПЗ и ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг) |
АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л |
Прекратить терапию до АНС ? 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ? 75 х 109/л. Продолжить терапию такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. В случае рецидива АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 300 мг. |
| Хроническая фаза ХМЛ у детей (дозы до 340 мг/м2) | АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л |
Прекратить терапию до АНС ? 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ? 75 х 109/л. Продолжить терапию такой же дозировкой, как и до возникновения реакции. В случае рецидива АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 260 мг/м2. |
| Фаза акселерации ХМЛ и бластного криза и Ph+ОЛЛ (начальная доза 600 мг) | аАНС < 0,5 х 109/л и/или тромбоциты < 10 х 109/л |
Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 400 мг. Если цитопения наблюдается на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов ? 20 х 109/л, потом продолжить лечение в дозе 300 мг. |
| Фаза акселерации ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2) | аАНС < 0,5 х 109/л и/или тромбоциты < 10 х 109/л |
Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу до 260 мг/м2. Если цитопения наблюдается на протяжении 2 недель, уменьшить дозу до 200 мг/м2. Если цитопения сохраняется на протяжении 4 недель и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить терапию до АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов ? 20 х 109/л, потом продолжить лечение в дозе 200 мг/м2. |
| DFSP (в дозе 800 мг) | АНС < 1 х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л |
1. Прекратить терапию до АНС ? 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов ? 75 х 109/л. 2. Продолжить терапию в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АНС < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить терапию в дозе 400 мг. |
| ААНС – абсолютное нейтрофильное число; а – результат после одного месяца лечения | ||
Применение детям. Нет опыта лечения детей с ХМЛ младше 2 лет. Существует ограниченный опыт лечения детей с Ph+ОЛЛ и очень ограниченный опыт лечения детей с МДС/МПЗ и DFSP. Нет опыта лечения детей и подростков с ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ.
Печеночная недостаточность. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.
Таблица 2
Классификация печеночной недостаточности
| Печеночная недостаточность |
Печеночные функциональные тесты |
| Легкая | Общий билирубин ? 1,5 ВГН АСТ > ВГН (может быть нормальной или < ВГН, если общий билирубин > ВГН) |
| Умеренная | Общий билирубин > 1,5-3 ВГН АСТ ? некоторое количество |
| Тяжелая | Общий билирубин > 3-10 ВГН АСТ ? некоторое количество |
ВГН – верхняя граница нормы.
АСТ – аспартатаминотрансфераза.
Почечная недостаточность.
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20?59 мл/мин) необходимо в качестве начальной дозы применять минимальную эффективную дозу 400 мг в сутки. Существует очень ограниченный опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) или тех, кому проводят диализ. Лечение таких пациентов также начинают с минимальной эффективной дозы 400 мг в сутки. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста фармакокинетика не исследовалась. В клинических исследованиях, включавших более 20 % пациентов старше 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации относительно дозирования препарата для лиц пожилого возраста отсутствуют.
Дети.
Нет опыта применения препарата детям с ХМЛ младше 2 лет. Опыт лечения детей с Ph+ОЛЛ ограничен, а с MДС/MПЗ, выпирающей дерматофибросаркомой (DESP), ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ - очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MДС/MПЗ, DESP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Опубликованные в настоящее время данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Передозировка.
Данные о превышении терапевтических доз ограничены. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматически.
Передозировка у взрослых.
У больных, получивших дозу от 1200 мг до 1600 мг (длительность применения колебалась от 1 до 10 дней), имели место: тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечный спазм, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
У больных, которые применяли дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.
У больных, которые применяли дозу 6400 мг (однократно), сообщалось об одном случае, при котором у пациента наблюдалась тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.
У больных, которые применяли дозу от 8 г до 10 г (однократно), сообщалось о рвоте и желудочно-кишечной боли.
Передозировка у детей.
У больного мальчика 3-х лет, который принял дозу 400 мг, имели место тошнота, рвота, диарея и анорексия, у второго мальчика 3-х лет, который принял дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.
В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.
Побочные реакции.
У пациентов с ХМЛ или ГИСТ злокачественными опухолями есть риск развития побочных реакций, которые трудно оценить и связать с течением болезни, ее прогрессированием или с назначением большого количества лекарственных средств.
Обычно препарат хорошо переносится пациентами с ХМЛ.
Была определена частота возникновения осложнений: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000, <1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая единичные случаи (см. таблицу 3).
Таблица 3
| Инфекции и инвазии | |
| Нечасто | Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, сепсис |
| Редко | Грибковые инфекции |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Очень часто | Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
| Часто | Панцитопения, фебрильная нейтропения |
| Нечасто | Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия |
| Редко | Гемолитическая анемия |
| Нарушение метаболизма и питания | |
| Часто | Анорексия |
| Нечасто | Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия |
| Редко | Гиперкалиемия, гипомагниемия |
| Психические расстройства | |
| Часто | Бессонница |
| Нечасто | Депрессия, снижение либидо, тревога |
| Редко | Сумеречное состояние |
| Неврологические нарушения | |
| Очень часто | Головная боль2 |
| Часто | Головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия |
| Нечасто | Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая невропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг |
| Редко | Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва |
| Офтальмологические нарушения | |
| Часто | Отек век, усиление слезотечения, геморрагии в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, ухудшение зрения |
| Нечасто | Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеры, кровотечение в сетчатку, блефарит, макулярный отек |
| Редко | Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва |
| Слуховые и вестибулярные нарушения | |
| Нечасто | Головокружение, шум в ушах, снижение слуха |
| Сердечно-сосудистые нарушения4 | |
| Часто | Приливы, геморрагии |
| Нечасто | Усиленное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, артериальная гипертензия, гематомы, похолодение конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно |
| Редко | Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальных выпот |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения | |
| Часто | Одышка, носовое кровотечение, кашель |
| Нечасто | Плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит |
| Редко | Плевритная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение |
| Нарушение со стороны ЖКТ | |
| Очень часто | Тошнота, диарея, рвота, расстройства желудка, абдоминальная боль6 |
| Часто | Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит |
| Нечасто | Стоматит, язвы слизистой оболочки рта, кровотечения желудочно-кишечного тракта7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с примесью крови, хейлит, дисфагия, панкреатит |
| Редко | Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы | |
| Часто | Повышение активности печеночных ферментов |
| Нечасто | Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха |
| Редко | Печеночная недостаточность8, некроз печени8 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани | |
| Очень часто | Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь |
| Часто | Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фотосенсибилизации |
| Нечасто | Гнойничковая сыпь, ушибы, усиленное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к появлению синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихоклазия, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь |
| Редко | Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Очень часто | Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, включая боль в мышцах, боль в суставах, костная боль9 |
| Часто | Отек суставов |
| Нечасто | Скованность мышц и суставов |
| Редко | Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | |
| Нечасто | Острая почечная недостаточность, боль в почках, гематурия, учащенное мочевыведение |
| Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез | |
| Нечасто | Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагии, менструальные дисфункции, половые дисфункции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки |
| Редко | Геморрагии желтого тела/ геморрагическая киста яичника |
| Осложнения общего характера | |
| Очень часто | Задержка жидкости и отеки, утомляемость |
| Часто | Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, дрожь |
| Нечасто | Боль в груди, общее недомогание |
| Нарушения во время исследований | |
| Очень часто | Увеличение массы тела |
| Часто | Снижение массы тела |
| Нечасто | Увеличение уровня креатинина крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, увеличение лактатдегидрогеназы в крови, увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови |
| Редко | Увеличение уровня амилазы крови |
1 Наиболее часто пневмония была зафиксирована у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с ГИСТ.
2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с ГИСТ.
3 На основании показателя пациент-возраст нарушения со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, наиболее часто наблюдались у больных с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
4 Приливы, кровотечения (гематома, кровотечение) были наиболее распространены у пациентов с ГИСТ, у пациентов с видоизмененным ХМЛ (CML-AP и CML-BC) были наиболее распространены кровотечения (гематома, кровотечение).
5 Плевральный выпот более часто отмечался у пациентов с ГИСТ и у пациентов с видоизмененным ХМЛ и CML (CML-AP и CML-BC), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
6 +7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто наблюдаются у пациентов с ГИСТ.
8 Сообщалось о некоторых летальных случаях в результате печеночной недостаточности и некроза печени.
9 Костно-мышечная боль и связанные с ней события чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСТ.
Следующие типы реакций были зарегистрированы на основании постмаркетингового опыта применения. Они включают спонтанные отчеты, а также сообщения о серьезных побочных реакциях, которые были получены в ходе проведенных или продолжающихся исследований, а также в рамках программы расширенного доступа. Поскольку неизвестно количество больных, у которых наблюдались побочные эффекты, не всегда есть возможность правильно оценить их частоту или установить причинную связь с приемом иматиниба.
Таблица 4
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | |
| Неизвестно | Кровотечения в опухоли/некроз опухоли |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Неизвестно | Анафилактический шок |
| Неврологические нарушения | |
| Неизвестно | Отек мозга |
| Сердечно-сосудистые нарушения | |
| Неизвестно | Перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения | |
| Неизвестно | Острая дыхательная недостаточность1, интерстициальные заболевания легких |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |
| Неизвестно | Илеус/кишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта, дивертикулит |
| Офтальмологические нарушения | |
| Неизвестно | Геморрагии в стекловидное тело |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | |
| Неизвестно | Ладонно-подошвенная эритродизэстезия |
| Неизвестно | Лихеноидный кератоз, красный плоский лишай |
| Неизвестно | Токсический эпидермальный некролиз |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |
| Неизвестно | Аваскулярный некроз/некроз бедренной кости |
1 Летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с запущенными заболеваниями, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными заболеваниями.
Отклонение лабораторных показателей.
Гематология.
Развитие цитопении, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались почти во всех исследованиях при получении больными высоких доз ?750 мг (фаза I исследований) препарата. Развитие цитопений также часто зависело от фазы заболевания: у больных с впервые диагностированной ХМЛ, цитопения была чаще, чем у больных с другими типами ХМЛ. Частота нейтропений III-IV степеней (АНС < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопений (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбопении соответственно) по сравнению с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбопении). При впервые выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения IV степени (АНС < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдалась у 3,6 % и <1 % больных соответственно. Средняя продолжительность нейтропении и тромбоцитопении варьировала соответственно от 2 до 3 и от 3 до 4 недель. Анемия III и IV степени наблюдалась в 5,4 % и 0,7 % пациентов с неоперабельной и/или метастатической ГИТС и, возможно, была связана с желудочно-кишечными и внутриопухолевыми кровотечениями у некоторых пациентов. Нейтропения III и IV степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, и тромбоцитопения III степени наблюдалась у 0,7 % пациентов. Тромбоцитопения IV степени не наблюдалась ни у одного из пациентов. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось главным образом в течение первых 6 недель лечения, в дальнейшем эти показатели оставались относительно стабильными.
Биохимия.
Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у больных с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прекращением лечения (средняя продолжительность таких перерывов составляла примерно 1 неделю). При изменениях показателей функции печени лечение приходилось прекращать приблизительно у 1 % больных с ХМЛ. У пациентов с ГИТС повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось у 6,8 % случаев и повышение концентрации АСТ (аспартатаминотрансферазы) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось у 4,8 % случаев. Повышение уровня билирубина наблюдались у < 3 % больных.
Однако один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, возможно, это было связано со взаимодействием иматиниба с высокой дозой парацетамола.
Срок годности. 3 года.
Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Не требует специальных условий хранения.
Хранить в нeдocтyпнoм для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.
Категори
