- Международное название: Simvastatin and ezetimibe
- Фарм. группа: Гиполипидемические средства, монокомпонентные.
- ATС-код: C10AX
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Инеджи
(INEGY)
Состав
действующие вещества:
1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг и симвастатина 10 мг
1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг и симвастатина 20 мг
1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кислота лимонная, бутилгидроксианизол (Е 320), пропилгалат, магния стеарат.
Лекарственная форма. Таблетки.
Фармакологическая группа. Гиполипидемические средства. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Код ATC C10A X.
Клинические характеристики.
Показания.
Первичная гиперхолестеринемия.
Как вспомогательная терапия к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией для снижения повышенного уровня общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеиду В (апо-В), триглицеридов (tг ) и холестерина липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП) и для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).
У пациентов со смешанной гиперлипидемией, которые требуют дальнейшего снижения ТГ и ХС ЛППП и повышение ХС ЛПВП, к терапии Инеджи может быть добавлен фенофибрат.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ).
Для снижения повышенного уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например, аферез ЛПНП).
Противопоказания.
Гиперчувствительность к компонентам препарата
заболевания печени в стадии обострения или необъяснимое длительное повышение уровня сывороточных трансаминаз;
период беременности и кормления грудью.
Способ применения и дозы.
До начала терапии препаратом пациентов следует перевести на стандартную холестерин-понижающую диету, которой они должны придерживаться в течение всего курса лечения. Доза препарата подбирается индивидуально, учитывая начальный уровень ХС ЛПНП, целей лечения и клинического ответа больного проводимую терапию. Инеджи принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи.
Обычно начальная терапевтическая доза составляет 10/20 мг в сутки. Необходимость начать лечение с дозы 10/10 мг в сутки может возникнуть у пациентов, нуждающихся в более медленного снижения ХС ЛПНП. Пациентам, которым необходимо значительное снижение (более чем на 55%) ХС ЛПНП, лечение может быть начато с дозы 10/40 мг в сутки. После начала лечения или на этапе подбора дозы Инеджи уровень липидов крови можно контролировать с интервалом в 2 или более недель и при необходимости проводить коррекцию дозы.
Применение с фенофибратом.
Доза Инеджи составляет 10/10 мг 10/20 мг в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ).
Рекомендуемая доза Инеджи - 10/40 мг в сутки (вечером). Инеджи следует применять в качестве вспомогательного лечебного средства в другую холестерин-понижающей терапии (например, аферез ЛПНП) или при недоступности такого лечения.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Инеджи не рекомендован пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При необходимости лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл / мин) дозы более 10/10 мг должны применяться с осторожностью.
Применение с другими лекарственными средствами.
Инеджи применяется не менее чем за 2 часа до или через 4 ч после приема секвестр антов желчных кислот.
У пациентов, которые применяют циклоспорин или даназол вместе с Инеджи доза последнего не должна превышать 10/10 мг в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов, амиодарон или верапамил, доза Инеджи не должна превышать 10/20 мг в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Безопасность и эффективность применения Инеджи с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлены, поэтому следует избегать такой комбинации (исключая фенофибрата).
При применении симвастатина совместно с фибратами (особенно с гемфиброзилом) повышается риск развития миопатии. Хотя комбинация Инеджи с гемфиброзилом не рекомендуется, в случае применения такой комбинации доза Инеджи не должна превышать 10/10 мг в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Побочные реакции.
В общем Инеджи хорошо переносится больными.
При применении препарата в течение клинических испытаний часто (≥ 1/100, <1/10) наблюдались такие побочные реакции:
желудочно-кишечный тракт: метеоризм
мышечная, костная и соединительная ткань: миалгия
нервная система: головная боль.
Комбинированное применение Инеджи и фенофибрата.
При контролируемом клиническом испытании профиль побочных реакций, о которых сообщалось при комбинированном применении Инеджи и фенофибрата, соотносился с таковым при применении Инеджи и / или фенофибрата отдельно.
Пост маркетинговый опыт.
Побочные реакции, о которых сообщалось при приеме Инеджи, соответствуют таким, о которых ранее сообщалось для эзетимиба и / или симвастатина.
Побочные эффекты, о которых часто сообщалось в течение клинических испытаний эзетимиба: желудочно-кишечный тракт: боль в животе, диарея; общие расстройства: утомляемость. В течение пост маркетингового применения сообщалось о таких побочных явлениях (несмотря на оценку причинной связи): кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения; гепатобилиарные нарушения: холелитиаз, холецистит, гепатит мышечная, костная, соединительная ткань: артралгия и, очень редко, миопатия / рабдомиолиз; расстройства психики: депрессия нервная система: головокружение Лабораторные показатели: повышение уровня КФК (КФК), печеночных трансаминаз; кожа и подкожная ткань: реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу (редко ≥ 1/10 000, <1/1000), анафилаксии и ангионевротический отек (очень редко <1/10 000); желудочно-кишечный тракт: тошнота (редко), панкреатит (очень редко).
Побочные эффекты, о которых редко сообщалось в течение клинических испытаний и / или пост маркетингового применения симвастатина: кровь и лимфатическая система: анемия желудочно-кишечный тракт: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит общие расстройства: астения нарушения со стороны печени: гепатит / желтуха и, очень редко, печеночная недостаточность мышечная, костная, соединительная ткань: судороги, миопатия, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»); нервная система: головокружение, парестезии, периферическая нейропатия; кожа и подкожная ткань: алопеция, зуд, сыпь. Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, включавший ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, ускорение СОЭ (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фото чувствительность, лихорадку, приливы , одышка и недомогание.
Лабораторные показатели.
Во время клинических исследований выявлено клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и / или АСТ - в 3 раза и больше верхней границы нормы) в 1,7% пациентов, принимавших Инеджи. Подобное повышение обычно было бессимптомное, не связанное с холестазом и возвращалось к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения. В 0,2% пациентов, принимавших Инеджи, наблюдалось клинически значимое повышение КФК (≥ 10 раз от верхней границы нормы).
Передозировки.
Инеджи.
Случаев передозировки препаратом не зафиксировано. Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Эзетимиб.
Эзетимиб хорошо переносился при клинических исследований с участием 15 здоровых добровольцев, принимавших эзетимиб в дозе 50 мг в сутки до 14 дней, и 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, принимавших эзетимиб в дозе 40 мг в сутки до 56 дней.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки; в большинстве случаев передозировки не повлекло нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые имели место, не были серьезными.
Симвастатин.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Инеджи противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»).
Период кормления грудью.
Неизвестно, выделяются активные компоненты Инеджи в человеческое молоко, поэтому женщинам, кормящим грудью не следует применять Инеджи.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены. Инеджи не рекомендован для применения у детей (см. Раздел «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).
Особенности применения.
Миопатия / Рабдомиолиз.
Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ (гидроксиметилглютарил) -КоА-редуктазы, иногда может вызывать развитие миопатии, что проявляется болью в мышцах, слабостью или вялостью и повышением уровня КФК в 10 или более раз от верхней границы нормы (ВМН). Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, и очень редко - с летальным исходом. Риск развития миопатии повышается при высоких уровнях ГМГ-КоА-редуктазной инигибиторнои активности плазмы.
Поскольку Инеджи содержит симвастатин, риск развития миопатии / рабдомиолиза повышается при его одновременном применении с такими препаратами:
Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ или нефазодон), особенно при применении высоких доз Инеджи (см. Раздел «Взаимодействие»). Следует избегать одновременного применения Инеджи с мощными ингибиторами CYP3A4. Если применение итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина или телитромицина необходимо терапию Инеджи в настоящее время следует прекратить. Следует избегать одновременного применения Инеджи в терапевтических дозах с другими лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, если только преимущества комбинированной терапии не превышают потенциального риска.
Другие лекарственные препараты.
Гемфиброзил (особенно при применении высоких доз Инеджи). При применении симвастатина совместно с фибратами (особенно с гемфиброзилом) повышается риск развития миопатии. Следует избегать одновременного применения симвастатина с гемфиброзилом, если только преимущества комбинированной терапии не превышают потенциального риска. Хотя комбинация Инеджи с гемфиброзилом не рекомендуется, в случае применения такой комбинации доза Инеджи не должна превышать 10/10 мг в сутки.
Другие фибраты (особенно при применении высоких доз Инеджи). Безопасность и эффективность применения Инеджи с фибратами (за исключением фенофибрата) не исследовали. Следует избегать совместного применения Инеджи с фибратами (за исключением фенофибрата). Дозы Инеджи, выше 10/20 мг / сут, и фенофибрат не исследовали. С осторожностью следует применять комбинированную терапию Инеджи с фенофибратом, так как фенофибрат в качестве монотерапии может вызывать миопатии.
Циклоспорин или даназол (особенно при применении высоких доз Инеджи). Доза Инеджи не должна превышать 10/10 мг в сутки при применении с циклоспорином или даназолом. Следует тщательно оценить соотношение польза / риск комбинированной терапии Инеджи с циклоспорином или даназолом и принять соответствующие меры предосторожности при совместном применении Инеджи с циклоспорином.
С осторожностью следует начинать лечение Инеджи при приеме циклоспорина. У таких пациентов следует проводить мониторинг концентрации циклоспорина в сыворотке крови.
Амиодарон или верапамил (при сочетании с высокими дозами Инеджи). Во время клинического испытания о развитии миопатии сообщалось в 6% пациентов, принимавших 80 мг симвастатина и амиодарон. Доза Инеджи при комбинированном лечении с амиодароном или верапамилом не должна превышать 10/20 мг в сутки. Следует избегать применения высоких доз, если только клиническая пользу от использования не превышает потенциальный риск.
Дилтиазем. Пациенты, которые применяли дилтиазем в комбинации с Инеджи 10/80 мг, имели несколько выше риск возникновения миопатии. Клинические испытания показали, что риск развития миопатии одинаковый у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг в комбинации с дилтиаземом или без него.
Фузидиева кислота. При комбинированном применении Инеджи и фуге действенной кислоты может повышаться риск миопатии. При применении такой комбинации необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Целесообразным будет временном прекращении применения Инеджи.
Ниацин ≥ 1 г / сут (см. Раздел «Взаимодействие»). Следует с осторожностью назначать Инеджи и ниацин (≥ 1 г / сут), так как ниацин может вызывать развитие миопатии.
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии / рабдомиолиза зависит от дозы симвастатина. Основываясь на данных клинических испытаний 41050 пациентов, принимавших симвастатин, из которых 24 747 (примерно 60%) получали лечение не менее 4-х лет, случаи миопатии были зафиксированы в 0,02% для дозы 20 мг, 0,08% - для дозы 40 мг и 0,53% - для дозы 80 мг / сут. В течение этих клинических испытаний состояние больных тщательно мониторувався и взаимодействие с другими лекарственными средствами была исключена.
В начале приема или при увеличении дозы Инеджи все пациенты должны быть проинформированы о риске развития миопатии и предупреждены о необходимости немедленного сообщения врачу о любых случаях мышечной боли, слабости или усталости, которые нельзя объяснить. Следует немедленно прекратить применение Инеджи при диагностировании миопатии или подозрении на нее. Наличие вышеперечисленных симптомов и / или повышения активности КФК в 10 раз от верхней границы нормы (ВМН) свидетельствуют о развитии миопатии. В большинстве случаев при своевременном прекращении лечения симв астатин мышечные симптомы и повышение КФК исчезали. В начале приема или при увеличении дозы Инеджи может возникнуть необходимость в периодическом контроле уровня КФК, но такой мониторинг не является гарантией предупреждения миопатии.
Большинство пациентов, у которых при приеме симвастатина развился рабдомиолиз, имели отягощенный анамнез, в том числе почечную недостаточность обычно вследствие длительного течения сахарного диабета. При применении Инеджи такие пациенты требуют особого внимания. Следует временно прекратить применение Инеджи за несколько дней до проведения планового обширного хирургического вмешательства или в послеоперационный период.
Печеночные ферменты.
Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, симвастатин и эзетимиб, наблюдалось повышение активности сывороточных трансаминаз (в 3 раза и выше ВМН) (см. Раздел «Побочные реакции»).
Рекомендуется проведение функциональных печеночных проб перед началом терапии Инеджи и, по клиническим показаниям, во время лечения. Следует уделить особое внимание пациентам, в которых обнаружен повышенный уровень трансаминаз сыворотки. Таким пациентам следует немедленно повторить анализ и в дальнейшем проводить его чаще. Если уровень трансаминаз продолжает расти, а именно, если он превышает ВМН в 3 раза и выше и не меняется, препарат необходимо отменить.
Iнеджи с осторожностью применяется у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах и / или с заболеваниями печени в анамнезе. Заболевания печени в стадии обострения или длительное необъяснимое повышение уровня сывороточных трансаминаз является противопоказанием к применению Инеджи.
Недостаточность функции печени.
Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени не известны, эзетимиб не рекомендован для применения у этой категории больных (см. Раздел «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).
Фибраты.
Безопасность и эффективность применения Инеджи с фибратами (за исключением фенофибрата) не исследовались. Следует избегать совместного применения Инеджи с фибратами (за исключением фенофибрата). Фибраты могут увеличивать выведение холестерина в желчь, вызывая холелитиаз.
Фенофибрат.
При подозрении на развитие холелитиаза у пациентов, получающих лечение Инеджи и фенофибратом, следует провести соответствующее исследование желчного пузыря и решить вопрос о применении альтернативной гиполипидемические препараты.
Антикоагулянты.
Если Iнеджи применяется на фоне приема варфарина или иного кумаринового антикоагулянта, или флуиндиона, следует должным образом Мони прокладывать международное нормализованное Индекс (МНИ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с техникой не проводилось. Но некоторые побочные эффекты, о которых сообщалось при применении Инеджи, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами или другими механизмами. Индивидуальный ответ на прием Инеджи может быть разной.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме эзетимиба и симвастатина обнаружено не было.
Инеджи является биоэквивалентным комбинированном применению эзетимиба и симвастатина.
CYP3A4.
Эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450 Не было установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимиба и препаратами, которые метаболизируются цитохромами Р450 1А 2, 2D6, 2C8, 3A4 или N-ацетилтрансфер азой. Симвастатин метаболизируется CYP3A4, но не обладает CYP3A4-притесняют тельный активностью, поэтому его влияние на плазменную концентрацию других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4, маловероятно. Сильные ингибиторы CYP3A4 (см. Ниже) повышают риск миопатии, так как препятствуют выведению симвастатина.
Итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон (см. Раздел «Особенности применения. Миопатия / рабдомиолиз»).
Взаимодействие с гиполипидемические препаратами, которые могут приводить к миопатии.
Риск возникновения миопатии повышается также при применении следующих препаратов, не относящихся к мощным ингибиторов CYP3A4, но могут вызывать миопатию при монотерапии.
Гемфиброзил, другие фибраты, ниацин (никотиновая кислота) ≥ 1 г / сут (см. Раздел «Особенности применения. Миопатия / рабдомиолиз»).
При комбинированном применении Инеджи и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови повышается в 1,5 и 1,7 раза соответственно. Однако считается, что такое повышение не имеет клинического значения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Риск развития миопатии / рабдомиолиза повышается при комбинированном применении Инеджи с циклоспорином, даназолом, амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, фуге действенной кислотой (см. Раздел «Особенности применения. Миопатия / рабдомиолиз»).
Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При комбинированном применении Инеджи и колестирамина постепенное снижение ЛПНП может уменьшиться.
Другие виды взаимодействий.
Сок грейпфрута. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, подавляющих CYP3A4, что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Влияние от обычного употребления (250 мл) минимальный (активность, подавляет ГМГ-КоА-редуктазы, увеличивается в плазме крови на 13% по показателю площади под кривой концентрация-время) и не имеет клинического значения. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) при приеме симвастатина значительно увеличивает активность плазмы крови по угнетение ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому следует избегать употребления большого количества сока грейпфрутов (более 1 л в день) при приеме Инеджи.
Антикоагулянты. В двух клинических исследованиях (одно - на здоровых добровольцах, другое - на пациентах с гиперхолестеринемией) симвастатин в дозе 20-40 мг в день умеренно потенциював эффект антикоагулянтов: протромбиновое новое время (МНИ) рос с начального уровня 1,7 до 1,8 в здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, следует определить протромбиновое новое время до начала приема Инеджи и повторять так часто, как это необходимо в течение начала лечения для уверенности, что негативного влияния на показатель протромбинового нового времени не произошло. После стабилизации протромбинового новое время можно определять с обычной периодичностью, рекомендованной для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового. Определение следует повторять, если доза Инеджи изменилась или прием препарата прекращен. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симв астатин не вызывало кровотечения или изменения протромбинового нового времени.
Прием эзетимиба (10 мг / сут) не влиял на биодоступность варфарина и протромбинового новое время в исследованиях на 12 здоровых мужчинах. Были пост маркетинговые сообщения об увеличении МНИ у пациентов, которые начали принимать эзетимиб на фоне приема варфарина или флуиндиону. Большинство этих пациентов принимали также другие медикаменты (см. Раздел «Особенности применения»).
Влияние Инеджи на протромби новый я не был исследован.
Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Инеджи - гиполипидемическое препарат, подавляющий интестинальную абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.
Препарат содержит эзетимиб и симвастатин, два гиполипидемические компоненты с механизмом действия, дополняет друг друга. Инеджи снижает повышенный уровень общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеиду В (апо-В), триглицеридов (tг) и холестерина липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) путем двойного действия - угнетение абсорбции и синтеза холестерина.
Эзетимиб.
Эзетимиб подавляет интестинальную абсорбцию холестерина. Эзетимиб имеет механизм действия, отличный от других классов холестерин-понижающих препаратов (например, статинов, секвестр антов желчных кислот (смолы), фибратов и растительных станола). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточных полоске тонкой кишки и угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинальная холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.
Эзетимиб не влияет на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Симвастатин.
После приема внутрь симвастатин, что является неактивным лактонов, подвергается гидролизу в печени с образованием активного b-гидроксикислотного формы - мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует ранней и наиболее значимый этап биосинтеза холестерина - превращение ГМГ-КоА в мевалонат.
Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные концентрации ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в основном катаболизируются высоко аффинных ЛПНП-рецепторами. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может включать как снижение концентрации ХС ЛПОНП, так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и повышение катаболизма ХС ЛПНП. При лечении симв астатин также значительно снижается концентрация аполипопротеиду В. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС / ЛПВП и ЛПНЩЛПВЩ.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Эзетимиб.
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютное биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение не растворима в воде.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба, в частности таблеток эзетимиба 10 мг.
Симвастатин.
После приема симвастатина концентрация активного b-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5% принятой дозы (после первичной экстракции в печени). Кроме b-гидроксикислоты в плазму человека выделяются еще 4 активных метаболита.
При непосредственном приеме симвастатина перед едой (натощак), концентрация в плазме крови как активных, так и общих ингибиторов не менялась.
Распределение.
Эзетимиб.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7% и 88-92% соответственно.
Симвастатин.
95% симвастатина и b-гидроксикислоты связываются с белками плазмы крови.
Фармакокинетические исследования показали, что симвастатина не накапливается в тканях. Максимальный уровень ингибиторов наблюдается через 1,3 - 2,4 ч после приема препарата.
Метаболизм.
Эзетимиб.
Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяются в плазме крови, составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.
Симвастатин.
Симвастатин - неактивный лактон быстро гидролиза ется in vivo в соответствующую b-гидроксикислоты, сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит преимущественно в печени; скорость гидролиза в плазме очень низкая.
Симвастатин хорошо всасывается и подвергается активной экстракции при первом прохождении через печень. Экстракция в печени зависит от скорости печеночного кровяного потока. Первичной мишенью фармакологического действия препарата является печень, с последующей экскрецией метаболитов в желчь. Попадание активных метаболитов в системную циркуляцию достаточно низкое.
Период полувыведения b-гидроксикислоты при внутривенном введении составляет 1,9 ч.
Вывод.
Эзетимиб.
После приема добровольцами внутренне 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (от общей радио активности плазмы). Примерно 78% и 11% от принятой радио активной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови уровней радио активности, определяемых не наблюдалось.
Симвастатин.
В течение 96 часов после приема внутрь радио активного симвастатина человеком, 13% радио активного препарата было выведено с мочой и 60% - с калом. Количество препарата, выделенного с калом, состояла как из абсорбированного препарата екскретувався с желчью, так и с не абсорбированного препарата. После внутривенного введения b-гидроксикислотного метаболита только 0,3% введенной дозы было выведено с мочой в форме ингибиторов.
Фармакокинетика в особых группах пациентов.
Дети.
Абсорбция и метаболизм эзетимиба одинаковы у детей (10-18 лет) и взрослых. Нет данных фармакокинетики эзетимиба у детей до 10 лет. Клиническое применение в педиатрической практике (у детей 9-17 лет) ограничено данным о пациентах с ГоСГ (гомозиготной семейной гиперхолестеринемии) или сито стеролемиею.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов 18-45 лет. Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
После однократного приема 10 мг эзетимиба значение средней площади под кривой «концентрация-время» (АUC) для общего эзетимиба было в 1,7 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых пациентов. В течение 14-дневного исследования с многократным применением эзетимиба (по 10 мг в день) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) значение AUC для общего эзетимиба росло примерно в 4 раза по 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени не известны, эзетимиб не рекомендован для применения у этой категории больных.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Эзетимиб.
После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл / мин) среднее значение AUC росло в 1,5 раза по сравнению со здоровыми пациентами (n = 9).
У одного пациента, которому было почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин, уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Симвастатин.
В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) после приема аналогичных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы общая концентрация ингибиторов была вдвое выше, чем у здоровых добровольцев.
Пол.
Общая концентрация эзетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб.
Раса.
Фармакокинетика эзетимиба одинакова у представителей черной и белой рас.
Фармацевтические характеристики
основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподобной формы, двояковыпуклые, от белого до почти белого цвета с маркировкой тиснением (на одной стороне): для дозирования 10 мг / 10 мг - «311»; для дозирования 10 мг / 20 мг - «312»; для дозирования 10 мг / 40 мг - «313».
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С, в недоступном для детей месте.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Упаковка. По 30 таблеток (3 блистера по 10 таблеток) в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
