- Международное название: Paclitaxel
- Фарм. группа: Алкалоиды растительного происхождения и другие препарат...
- ATС-код: L01CD01
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ИНТАКСЕЛ
(INTAXEL)
Общая характеристика:
Международное название: паклитаксел; 5b, 20-эпокси-1, 2a, 4, 7b, 10b, 13a-гексагидрокситакс-1-ен-4, 10-диацетат 2-бензоат 13-эфир с (2R, 3S) -N-бензоил-3 фенилизосерин;
основные физико-химические свойства: прозрачная, почти вязкий раствор, свободный от видимих ??механических включений
1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела;
вспомогательные вещества: масло касторовое, спирт этиловый.
Форма выпуска. Концентрат для инъекций.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Таксаны. Код АТС L01С D01.
Фармакологические свойства. Паклитаксел - химиотерапевтический препарат, который взаимодействует с аппаратом микро трубочек клетки. Паклитаксел стимулирует образование дефектных микро трубочек с димеров тубулина и стабилизирует микро трубочки угнетением где полимеризации, что приводит к нарушению нормального процесса динамической реорганизации сети микро трубочек, а это важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел стимулирует образование аномальных скоплений или "низок" микро трубочек течение всего клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микро трубочек во время митоза. В результате опухолевая клетка теряет способность к делению, повреждается и гибнет.
Фармакокинетика. Особенности фармакокинетики паклитаксела определялись при применении его у взрослых онкологических больных, которым вводили однократно дозы 15 - 135 мг / м2 в виде 1-часовой инфузии, 30 - 275 мг / м2 в течение 6 ч и 135 - 275 мг / м2 в течение 24 ч. После внутривенного введения препарата наблюдалось двухфазное снижение его концентрации в плазме крови. В период первоначального быстрого снижения концентрации происходит распределение препарата в периферических тканях, а также выводится его много. Вторая фаза снижения частично обусловлена ??относительно медленным выведением паклитаксела с периферических отделов организма. Период полувыведения паклитаксела, скорость его общего клиренса и объем распределения устанавливали через 1 и 6 ч после окончания капельного введения доз, которые составили 15 - 275 мг / м2.
При внутривенном введении в дозах 135 - 175 мг / м2 концентрация в плазме крови достигает 0,2 мг / л и более и превышает уровень, необходимый для полимеризации тубулина микро трубочек. Динамика снижения кривой концентрации - двухфазная. Максимальная концентрация в плазме (max) и площадь под кривой "концентрации - время" (AUC) - дозозависимы. При трехчасовой инфузии увеличение дозы на 30% приводит к повышению максимальной концентрации и AUC на 68% и 89% - соответственно. При 24-часовой - максимальная концентрация повышается на 87%, AUC - только на 26%. Средний объем распределения в стационарном состоянии - 198 - 688 л / м2.
По данным исследований in vitro установлено, что паклитаксел при концентрациях в пределах от 0,1 до 50 мкг / мл на 89 - 98% связывается с белками крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. При внутривенном введении время полураспределения из крови в ткани в среднем составляет 30 мин. Основные метаболиты - продукты гидроксилирования. Период полувыведения препарата (Т ½) и суммарный клиренс (С1) варьируются (в зависимости от дозы и времени внутривенного введения) - 13,1 - 52,7 ч. и 12,2 - 23,8 л / ч. / м2 соответственно. После внутривенной инфузии (1 - 24 ч.) Средние показатели кумулятивной экскреции с мочой составляют 1,3 - 12,6% от дозы (15 - 275 мг / м2), что указывает на интенсивный вне почечный клиренс. Преимущественно выделяется с желчью, образуя в ней высокие концентрации. При повторных инфузии не кумулирует.
Показания.
НЕ мелкоклеточный рак легкого
Интаксел показан больным для лечение не мелкоклеточного рака легкого, которым не планируется хирургическое лечение и / или радиационная терапия.
Карцинома яичников
Интаксел показан для лечения распространенной формы карциномы яичников как моно препарат или в комбинации с другими препаратами
при первичном лечении рака яичников Интаксел показан для больных с распространенным заболеванием или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения хирургического вмешательства в комбинации с цисплатином;
при вторичном лечении рака яичников Интаксел должен применяться в случае метастазирующей карциномы яичников после стандартной терапии, не дала положительного результата.
Карцинома молочной железы
Интаксел показан для лечения карциномы молочной железы в форме, метастазирует; препарат должен применяться после стандартной терапии, не привела к положительному результату.
Способ применения и дозы. Рекомендуемая доза Интаксел составляет 175 мг / м2 при введении препарата в течение 3 ч с интервалом между приемами 3 недели. В дальнейшем дозы Интаксел определяются в зависимости от индивидуальной реакции больного на препарат.
Не надо повторять введение препарата Интаксел, пока содержание нейтрофилов не менее 1,5 × 109 / л, а содержание тромбоцитов - не менее 100 × 109 / л. В последующих курсах лечения больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов 0,5 × 109 / л в течение 7 дней или более длительного времени) и больным с тяжелой периферической нейропатии необходимо снизить дозу на 20%.
Перед введением препарата Интаксел всем больным необходимо проводить премедикацию с целью предотвращения развития острой реакции гиперчувствительности с использованием кортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-рецепторов. Например: дексаметазон в дозе 20 мг перорально приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Интаксел, дифенгидрамин в дозе 50 мг внутривенно, циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно за 30 - 60 мин до введения препарата Интаксел.
Подготовка к внутривенного введения.
Перед введением Интаксел разводят до концентрации 0,3 - 1,3 мг / мл:
0,9% раствором натрия хлорида для инъекций
5% раствором глюкозы для инъекций
5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций
5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.
Приготовленные растворы стабильны не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (примерно 25 ° С) и комнатном освещении. Разбавленные растворы не стоит хранить в холодильнике. Приготовленные растворы могут опалесцируваты из-за присутствия в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
Интаксел следует вводить через систему, оборудованную мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрона).
Побочные действия. Дозолимитирующим токсичностью при применении паклитаксела является угнетение кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка. Снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8 - 11-й день, до 22-го дня, как правило, происходит нормализация количества нейтрофилов. Нейтропения IV степени наблюдается у 27% больных, однако, как правило, кратковременный характер и не сопровождается развитием инфекционных осложнений. Частым серьезным побочным эффектом препарата Интаксел является угнетение костного мозга. Тяжелая нейтропения (менее 0,5 × 109 / л) наблюдалась у 28% больных, однако она не была связана с фебрильными эпизодами. Только у 1% больных развивалась тяжелая нейтропения продолжительностью 7 дней и более.
У 24% больных наблюдались инфекции. Тромбоцитопения описана у 11% больных. У 3% больных минимальное содержание тромбоцитов снижалось до уровня менее 50 × 109 / л. Анемия наблюдалась у 64% больных, но была тяжелая только у 6% больных (гемоглобин менее 80 г / л). Частота и тяжесть анемии зависели от исходного уровня гемоглобина. Миелосупрессия развивалась не так часто и была менее выраженной при вливаниях продолжительностью 3 ч по сравнению с 24-часовыми вливаниями. Развитие тяжелых тромбоци Опен и анемий не характерно и наблюдается обычно у больных, многократно получали химиотерапевтическое лечение, а также с множественными метастазами в кости. Тяжелые реакции гиперчувствительности (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница) отмечались у двух больных (менее 1%). В 34% больных (17% всех курсов лечения) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности, что, в основном, оказывались в форме гиперемии и высыпаний и не требовали терапевтического вмешательства и не мешали продолжению лечения. Для профилактики тяжелой гематологической токсичности и осложнений, связанных с ней в процессе лечения паклитакселом, необходим еженедельный контроль показателей крови (нейтрофилов и тромбоцитов) и снижение доз препарата в соответствии с показателями крови.
Другим потенциальным серьезным осложнением при использовании паклитаксела являются реакции гиперчувствительности, частота которых при проведении премедикации сведена к минимуму и составляет примерно 3%. Как правило, первые симптомы гиперчувствительности к препарату (одышка, снижение артериального давления, боль в груди) появляются в первые 3 - 10 мин инфузии и при своевременном введении против аллергических средств эти симптомы проходят. Для раннего выявления первых признаков реакции гиперчувствительности необходим контроль основных жизненных параметров (артериального давления, частоты пульса и дыхания) в течение всего периода инфузии в течение часа - каждые 15 мин, в дальнейшем - один раз в час.
Со стороны сердечно-сосудистой системы не являются частыми и проявляются развитием транзиторной бессимптомной брадикардии и гипотензии, реже - гипертензии, что, как правило, не требуют специфической терапии или прекращения инфузии. Гипотензия и брадикардия отмечались соответственно в 22% и 5% больных. Выраженность этих симптомов обычно была незначительной и терапевтическое вмешательство не требуется.
У 17% больных во время клинических исследований наблюдались отклонения в ЭКГ. В большинстве случаев не было какого-то четкого связи между применением препарата Интаксел и изменениями на ЭКГ, и упоминавшиеся изменения либо не были клинически значимыми, или имели минимальное клиническое значение.
У одного больного (менее 1%) во время лечения Интаксел была зарегистрирована гипертензия. Кроме того, у двух больных (менее 1%) наблюдались тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит. Клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки) отмечались менее чем у 1% больных (у одного больного). Тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, тромбофлебит, блокада) были единичными, и связь между их возникновением и введением Интакселу ни был четко доказан. Вместе с тем, для профилактики возможных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы необходим тщательный ЭКГ-контроль до и в процессе лечения паклитакселом.
Паклитаксел также потенциально нейротоксичным препаратом. Основные неврологические побочные явления - это периферические сенсорные нейропатии, клинически проявляются в форме парестезии, имеют умеренный характер и являются обратимыми. Периферическая нейропатия, главным образом, проявлялась в форме парестезии и наблюдалась у 66% больных, однако она была тяжелой только у 5% больных. Периферическая нейропатия может развиваться после первого курса применения препарата и усиливаться при увеличении экспозиции препарата. Сенсорная симптоматика обычно улучшалась или проходила в течение нескольких месяцев после прекращения лечения Интаксел. Нейропатии вследствие лечения, которое проводилось в прошлом, не является противопоказанием для лечения Интакселом. Артралгия или миалгия отмечались у 60% больных и была тяжелой в 13% больных.
Степень выраженности этих явлений обычно уменьшается до полного исчезновения после прекращения лечения. Реже возникают и тяжелее диагностируются моторные нейропатии (слабость в конечностях), нейропатии вегетативной нервной системы (паралитическая непроходимость кишечника и симптоматические ортостатические проявления наблюдаются обычно при введении высоких доз 250 - 275 мг / м2. Миопатия, миалгии и артралгии обычно наблюдаются в течение первых нескольких дней после инфузии, имеют умеренный характер и не требуют назначения дополнительного медикаментозного лечения. Периодический обзор невропатологом, особенно с появлением специфических жалоб, а также своевременное назначение симптоматической терапии позволяют свести к минимуму частоту и выраженность неврологических осложнений.
Алопеция наблюдалась почти у всех больных.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно были легкими или имели умеренный характер: тошнота, рвота / понос и мукозит наблюдались у 43%, 28% и 18% больных соответственно. Другие желудочно-кишечные симптомы, наблюдавшиеся вне указанных рандомизированными испытаниями, включали обструктивные явления в кишечнике / перфорацию и тромбоз брыжеечной артерии, включая ишемический колит, повышение уровня АсАТ, гипербилирубинемию, единичные случаи некроза печени, печеночной энцефалопатии.
Наблюдались преходящие нетяжкие поражения кожных покровов и ногтей, похоже на лучевой дерматит.
Реакции в месте внутривенной инъекции могут приводить к местному отеку, ощущение боли, эритемы и индурации; эпизодически экстравазация может вызвать целлюлит. Также может отмечаться пигментация кожи. Сейчас какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.
Паклитаксел является потенциальным мутагенным, ембрион- и фетотоксическим агентом.
Противопоказания. Интаксел противопоказан больным, у которых отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент лекарственного препарата, особенно полиоксиетильовану касторовое масло.
Интаксел противопоказан при беременности и лактации.
Интаксел не назначают для лечения больных с начальным содержанием нейтрофилов менее 1,5 × 109 / л.
Передозировки. Антидоты для применения в случае передозировки препарата Интаксел неизвестны. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейро токсичность и мукозит. При возникновении этих осложнений показано проведение адекватной симптоматической терапии.
Особенности применения. Интаксел следует применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. В связи с возможным возникновением серьезных реакций гиперчувствительности надо заранее принять соответствующие меры.
Если Интаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Интаксел, а затем - цисплатин.
Перед введением Интакселу больным должна проводиться премедикация ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.
Меры предосторожности при работе с препаратом Интаксел.
Во время работы с указанным препаратом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Персонал, готовит растворы, должен быть обучен. Готовить растворы для инфузий надо в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой, при попадании на кожу - промыть водой с мылом.
Полиоксиетильована касторовое масло, содержащееся в препарате Интаксел, может вызывать экстракцию ди- (2-гексил) фталата с пластифицированных поливинилхлорид них (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания возрастает с увеличением концентрации раствора и со временем. Поэтому во время приготовления, хранения и введения препарата Интаксел необходимо пользоваться оборудованием, в котором нет деталей из ПВХ.
Гиперчувствительность, которая характеризуется одышкой, гипотонией (что потребует принятия терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших Интаксел после адекватной премедикации.
Угнетение костного мозга (главным образом, нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови через короткие промежутки времени. Больным следует снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5 × 109 / л, а тромбоцитов - не менее 100 × 109 / л.
Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости при лечении указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае последующего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения Интакселу.
Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются лишь иногда. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу препарата Интаксел рекомендуется снизить на 20%.
Нет сведений о повышении токсичности в случае 3-часового введения препарата Интаксел больным с нетяжелыми нарушениями функции печени.
Также нет данных о токсичности у больных с исходным тяжелым холестазом. При увеличении продолжительности вливания препарата Интаксел у больных со средне тяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться тяжелая миелосупрессия, чем у больных с незначительным повышением показателей печеночных тестов.
Не рекомендуется назначать Интаксел больным с тяжелыми нарушениями функции печени.
Поскольку Интаксел содержит безводный спирт в количестве 396 мг / мл, необходимо помнить о возможном влиянии на ЦНС и другие эффекты.
Беременность и лактация. Исследования на животных показали, что Интаксел имеет эмбриотоксическое и фетотоксического действие, а также снижает репродуктивную функцию. Данные о безопасности применения препарата Интаксел беременными женщинами отсутствуют. Интаксел противопоказан при беременности. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности больную необходимо предупредить о потенциальном риске для плода. Неизвестно, попадает Интаксел в грудное молоко, поэтому кормление грудью следует прекратить.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Премедикация циметидином не влияет на клиренс Интаксел.
При первичном лечении карциномы яичников введения препарата Интаксел должно предшествовать введению цисплатина. В таком случае профиль безопасности препарата Интаксел такой же, как и в случае монотерапии. Если Интаксел вводят после цисплатина, у больных наблюдается более выраженная миелосупрессия и клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.
На основании экспериментальных данных, полученных in vitro и in vivo, можно предположить, что метаболизм препарата Интаксел подавляется у больных, получающих кетоконазол. Поэтому в случае применения препарата Интаксел одновременно с кетоконазолом необходимо соблюдать осторожность. Концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови может значительно повышаться при применении сначала паклитаксела, а затем доксорубицина.
Условия хранения. ХРАНИТЬ В недоступном для детей месте.
Препарат в оригинальной упаковке хранить в защищенном от света месте, при температуре 15 - 30 ° С. Замораживание не влияет на качество препарата.
Срок годности - 2 года.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. Одноразовый флакон 5 мл, содержащий 30 мг паклитаксела (6 мг / мл); картонная коробка.
Одноразовый флакон 17 мл, содержащий 100 мг паклитаксела (6 мг / мл); картонная коробка.
Производитель. Дабур Фарма Лимитед.
