- Международное название: Raloxifene
- Фарм. группа: Другие половые гормоны и средства, влияющие на половую...
- ATС-код: G03XC01
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Эвиста
(Evista)
Общая характеристика:
Международное название: raloxifene; метанон, [6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) бензо [b] Тиен-3-ил] - [4- [2- (l-пиперидина) этокси] фенил] -, гидрохлорид;
основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, овальной формы, с надписью "4 165";
1 таблетка содержит 60 мг ралоксифена гидрохлорида;
вспомогательные вещества: полисорбат-80, лактоза, лактоза, кросповидон, магния стеарат, смесь белая цветная (титана диоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза, полисорбат 80, полиэтиленгликоль), воск карнаубский, краситель пищевой синий.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа. Селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM). Код АТС G03X C01
Фармакологические свойства. Фармакологические. Профиль ралоксифена как селективного модулятора рецепторов эстрогена (SERM) включает агонистические эстрогеноподобные влияния на кости и липиды, но не на ткань матки и молочной железы. Ралоксифен опосредствует свои биологические функции через высоко аффинное связь с эстроген ними рецепторами. a) Влияние на скелет. Снижение уровня эстрогенов, встречающимся в менопаузе, приводит к значительному повышению костной резорбции, снижение плотности костной ткани и риска переломов. Потеря костной ткани чрезвычайно быстрая, поскольку компенсаторное роста кисткотворення недостаточно для поддержания резорбтивная потерь. 1) Частота переломов. Ралоксифен снижал частоту позвоночных переломов у женщин с пост менопаузальным остеопорозом (при наличии или отсутствии выходных позвоночных переломов). 2) Минеральная плотность костей (BMD). Эффективность ралоксифена у женщин в пост менопаузальный период устанавливалась в течение 24 месяцев клинических исследований профилактики и 36 месяцев исследований терапии остеопороза. Ралоксифен вызвал значительный рост минерализации костей позвоночника и бедер, а также костей всего тела по сравнению с плацебо. В исследованиях все лица получали дополнительно кальций вместе с витамином D или без него. 3) Кинетика кальция. Влияние ралоксифена на трансформацию кости и метаболизм кальция подобен эстрогена. С ралоксифена были связаны снижение костной резорбции и средние положительные изменения в балансе кальция в 60 мг в сутки.
4) гистоморфометрия. Костная ткань у пациентов, получавших терапию ралоксифен, была гистологически нормальной, без признаков дефектов минерализации, формирования перепончатой ??ретикулофиброзной кости или фиброза костного мозга. Таким образом, эти наблюдения показывают, что основным механизмом влияния ралоксифена на костную ткань является снижение костной резорбции. b) Влияние на липиды и факторы коагуляции. Ралоксифен приводил к снижению уровня общего холестерина и LDL (ЛПНП - липопротеидов низкой плотности) холестерина плазмы, значительно не влияя на общие HDL (ЛПВП - липопротеиды высокой плотности) или триглицеридов плазмы. Ралоксифен значительно повышал уровень холестерина фракции HDL-2 в плазме. Более того, ралоксифен значительно снижал уровни фибриногена и липопротеидов плазмы (a). c) Влияние на эндометрий. В клинических исследованиях ралоксифен не стимулировал эндометрий пост менопаузальном матки. По сравнению с плацебо терапия ралоксифен не была связана с мазками или кровотечениями, с повышенным риском развития рака эндометрия.
d) Влияние на ткань молочной железы. Ралоксифен не вызывает пролиферации ткани молочной железы. Во всех плацебо-контролируемых исследованиях ралоксифен не отличался от плацебо по частоте и тяжести симптоматики со стороны молочной железы. Терапия ралоксифен не была связана с повышенным риском развития рака молочной железы. В клинических исследованиях наблюдалось снижение частоты рака молочной железы при терапии ралоксифена.
Фармакокинетика. Ралоксифен быстро абсорбируется после перорального приема. Абсорбируется около 60% пероральной дозы. Биодоступность составляет 2%. Пре системная глюкуронидация носит экстенсивный характер. Ралоксифен экстенсивно распределяется по телу. Объем распределения не зависит от дозы. Ралоксифен и его моноглюкуронови конъюгаты активно связываются с белками плазмы, включая как альбумины, так и a-1-кислые-гликопротеины. Ралоксифен подлежит экстенсивному пре системном метаболизма в глюкуроновых конъюгатов: ралоксифен-4'-глюкуронид, ралоксифен-6-глюкуронид и ралоксифен-6, 4ь- диглюкуронид. Других метаболитов обнаружено не было. Ралоксифен и его глюкуроновые конъюгаты подлежат промежуточном превращению через обратный системный метаболизм и внутренне печеночную циркуляцию, что тем самым увеличивает их период полувыведения до 27,7 часа после перорального приема. Последствия единичных пероральных доз прогнозируют фармакокинетику множественных доз. Увеличение доз ралоксифена приводит к несколько ниже по пропорциональное увеличение площади под кривой концентрации в плазме со временем (AUC). Ралоксифен преимущественно выводится с калом. Менее 6% от дозы выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов. Разовые дозы ралоксифена изучались у больных циррозом, с общим билирубином плазмы в пределах 0,6-2,0 мг / дл. Концентрации ралоксифена в плазме крови примерно в 2,5 раза выше так и в контроле и коррелировали с концентрациями билирубина.
Показания. Лечение и профилактика остеопороза у женщин в пост менопаузальный период.
Для снижения риска развития рака молочной железы у женщин, больных остеопорозом в пост менопаузальный период.
Способ применения и дозы. Рекомендуемая доза составляет одну таблетку ралоксифена для перорального приема ежедневно. Ралоксифен можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи
Побочные действия. Данные клинических исследований:
Вазодилатация (приливы) часто наблюдалась в терапевтической группе плацебо и была умеренно частой среди пациентов, получавших ралоксифен.
Большинство побочных эффектов, которые случались во время клинических исследований, были незначительными и не требовали прекращения терапии. Основные побочные эффекты ралоксифена и их частота приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Частота венозной тромбоэмболии у пациентов, получавших терапию ралоксифен (60 мг / день) в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 6 месяцев.
Наименование Частота
Венозная тромбоэмболия (VTE) 3,05 / 1000 пациент-лет (0,9% общей частоты) а
a Средняя продолжительность составляла 42 месяца.
VTE включая тромбоз глубоких вен и легочной эмболии. Могут наблюдаться и другие тромбоэмболические явления.
Таблица 2. Частота побочных эффектов в клинических исследованиях терапии и профилактики остеопороза (ралоксифен 60 мг / день).
Наименование Частота при лечении (%) Частота при профилактике (%)
Вазодилатация 9,7 24,3
Поверхностные тромбофлебиты 1,3 0,2a
Судороги ног 7,0 5,5
a Наблюдалась в 1 пациента, получавшего терапию ралоксифена.
Периферические отеки - значительная зависимость периферических отеков от дозы наблюдалась в исследованиях терапии и профилактики остеопороза. Однако наблюдалось отсутствие статистически значимой разницы между рекомендованной дозой 60 мг / день ралоксифена и плацебо. Кумулятивная частота явления при данной дозе составляет 5,2% и 3,1% в исследованиях терапии и профилактики остеопороза соответственно.
Противопоказания. Ралоксифен противопоказан беременным или тем женщинам, которые могут забеременеть. Терапия ралоксифен во время беременности может быть связана с повышенным риском развития врожденных пороков плода. Ралоксифен противопоказан пациентам с имеющимися венозными тромбоэмболических явлений или тромбоэмболическими явлениями в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен, легочную эмболию или тромбоз вен сетчатки.
Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ралоксифена или других ингредиентов таблетки.
Передозировки. Суточные дозы 600 мг, которые применялись в течение 2 месяцев в 8-недельном клиническом исследовании, безопасно переносились. В постмаркетингогвих отчетах о передозировке сообщалось очень редко (менее 1 на 10 000 (<0,01%) пациентов). Сообщалось о высоком дозу, которая составляла примерно 1,5 г. Об фатальные случаи при передозировке не сообщалось. У взрослых, получавших более 120 мг однократно отмечали судороги ног и головокружение. В некоторых случаях при передозировке не было зафиксировано побочных действий. При случайной передозировке у детей до 2 лет сообщалось о максимальной примененную дозу 180 мг. У детей наблюдались такие симптомы как атаксия, головокружение, рвота, сыпь, диарея, тремор и гиперемия, а также повышение алкалоидный фосфатазы. Специфический антидот против ралоксифена отсутствует.
Особенности применения. Оговорки. Явления венозной тромбоэмболии. Следует учитывать соотношение риска и пользы у всех пациентов, имеющих риск развития явлений венозной тромбоэмболии любой этиологии. Необходимо прекратить прием ралоксифена в случае заболевания или в условиях, которые приводят к длительному периоду иммобилизации. Степень риска оказывается подобным известного риска, связанного с использованием заместительной гормональной терапии.
Нарушение функции печени. Ралоксифен метаболизируется печенью. Эффективность ралоксифена у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Ралоксифен изучался у пациентов с циррозом Child-Pugh класса А, в которых общий билирубин составлял 0,6 - 2,0 мг / дл. Концентрация ралоксифена в плазме крови примерно в 2,5 раза выше чем в группе контроля и коррелировала с концентрацией общего билирубина.
Применение в предменопаузальный период. Показания ралоксифена в предменопаузальный период отсутствуют.
Одновременный прием с системной гормональной терапией. Информация о безопасности при одновременном применении ралоксифена и системной гормональной терапии (эстроген вместе или без прогестина) ограничено, поэтому одновременное применение ралоксифена и эстрогенов системного действия не рекомендуется.
Эндометрий. Ралоксифен не стимулирует пролиферацию эндометрия. Возникновение любых маточных / генитальных кровотечений должно быть исследовано в соответствии с клиническими показаниями.
Эстроген индуцированная гипертры глицеридемия. У пациентов с индуцированной приемом пероральных эстрогенов гипертры глицеридемиею в анамнезе (> 5,6 ммоль / л) прием ралоксифена может повышать уровень триглицеридов в плазме. Пациентам с подобным медицинским анамнезом необходимо проводить мониторинг триглицеридов плазмы во время приема ралоксифена. Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс наблюдался рост овариальных опухолей из клеток гранулезного / то кального происхождения среди самок, получавших дозы 279 мг / кг. Системное распределения (AUC) ралоксифена в данной группе было примерно в 400 раз больше такое у женщин в пост менопаузальный период, которым назначалась доза 60 мг. В 21-месячном исследовании канцерогенности среди мышей наблюдался рост частоты клеточных опухолей тестикулярного интерстиция и аденом простаты и аденокарцином у самцов, которые получали от 41 до 210 мг / кг, а также лейомиобластома простаты у самцов, получавших 210 мг / кг. Среди самок мышей, которые получали от 9 до 242 мг / кг (в 0,3 - 32 раза больше AUC человеческих), рост частоты овариальных опухолей включало доброкачественные и злокачественные опухоли из клеток гранулезного / то кального происхождения и доброкачественные опухоли эпителиального происхождения. Самки грызунов в этих исследованиях получали терапию в течение их репродуктивной жизни, когда их яичники функционировали и выражено реагировали на гормональную стимуляцию. В отличие от выражено активных яичников в этой модели грызунов человеческий яичник после менопаузы является относительно нечувствительным к репродуктивной гормональной стимуляции. Ралоксифен ни был генотоксическим в одной из представленных in vivo или in vitro типовых тест-систем. При введении ралоксифена (> 5 мг / кг) самцам и самкам крыс перед и во время спаривания беременность не наступала. У самок крыс ралоксифен нарушал Эстральный циклы во время лечения, но не приводил к задержке фертильного спаривания после прекращения лечения, хотя частично уменьшал размеры поноса, продлевал сроки гестации и менял последовательность явлений неонатального развития. При введении самкам после спаривания в предимплантационная период ралоксифен продлевал и / или прерывал эмбриональную имплантацию, что приводило к снижению размеров поноса. Эти влияния на репродукцию отвечают эффекта ралоксифена по рецепторов эстрогена.
Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины с сохраненной детородной функцией не должны принимать ралоксифен. Ралоксифен может приводить к повреждениям плода при применении беременными женщинами. Если данный медицинский препарат ошибочно применяется во время беременности или пациентка беременеет во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
Женщинам в период лактации не следует принимать ралоксифен. Отсутствуют сведения о том, попадает ралоксифен в женское молоко.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Ралоксифен не имеет известных влияний на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. In vitro ралоксифен не вызывал связывания варфарина, фенитоина или тамоксифена. Сопутствующая терапия ралоксифен и варфарином не повышает фармакокинетики одного из компонентов лечения. Несмотря на это, наблюдалось умеренное уменьшение протромбинового нового времени, поэтому при назначении ралоксифена вместе с варфарином или другими производными кумарина необходимо проводить мониторинг протромбинового нового времени. Не следует назначать ралоксифен вместе с холестирамином,
анионообменной смолой, которая значительно снижает абсорбцию и внутренне печеночную циркуляцию ралоксифена. Несмотря на отсутствие специальных исследований, предполагают, что другие анионообменные смолы иметь подобный эффект.
Ралоксифен не влияет на фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение антацидов, содержащих карбонат кальция или алюминия или магния гидроксид, не влияет на системное распределения ралоксифена. Максимальная концентрация ралоксифена снижаются при одновременном применении ампициллина. Несмотря на это, поскольку общий объем абсорбции и скорость элиминации ралоксифена не меняются, он может назначаться одновременно с ампициллином. Длительное применение ралоксифена не влияет на фармакокинетику метил преднизолона, назначенного в виде одной пероральной дозы. Влияние медикаментов, которые предназначались вместе с ралоксифен, по его концентрации в плазме изучался в исследованиях профилактики остеопороза. К препаратам, которые наиболее часто назначаются вместе с ралоксифен, принадлежат ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты (такие как ацетил салициловая кислота, ибупрофен и напроксен), пероральные антибиотики, Н1-антагонисты, Н2-антагонисты и бензодиазепины. Не было выявлено никакого клинически значимого эффекта на распределение ралоксифена препаратов, которые предназначались сопутствующее.
Такие изменения часто наблюдаются в аналитических концентрациях при терапии ралоксифен: увеличение фракции HDL-2-холестерина и аполипопротеина A1 в плазме, снижение общего холестерина плазмы, LDL-холестерина, фибриногена, аполипопротеина В и липопротеина (а). Ралоксифен умеренно повышает концентрации гормонзвьязуючих глобулинов, включая глобулин, который связывает половые стероиды, тироксинсвязывающего глобулина и кортикостероидсвязывающего глобулин с соответствующим повышением общей расчетной концентрации гормонов. Отсутствуют сведения о том, что эти изменения влияют на концентрации соответствующих несвязанных гормонов.
Условия хранения. Хранить при температуре
ниже 30 ° С в сухом, недоступном для детей месте. Не замораживать. Защищать от избыточного тепла и света.
Срок годности - 2 года.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. Блистерная упаковка в картонных пачках, по 14 или 28 таблеток
по 60 мг.
