- Международное название: Comb drug
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AE20
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Калетра
(KALETRA)
Состав
действующие вещества: лопинавир, ритонавир;
1 мягкая капсула содержит 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритона веру;
вспомогательные вещества: кислота олеиновая, пропиленгликоль, полиоксил 35 касторового масла, вода очищенная, желатин, кислота смесь сорбита и глицерина, титана диоксид (E171), Sunset Yellow (E110), три глицериды средне цепочке, лецитин, чернила черное "Опакод Инк".
Лекарственная форма. Капсулы мягкие.
Фармакотерапевтичнана группа.
Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.
Код АТС J05A E20.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых и детей от 2 лет в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Наибольший опыт применения калетра касается применения препарата у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. Данные по применению у пациентов, ранее принимавших ингибиторы протеазы, ограничены. Существуют ограниченные данные о терапии спасения у пациентов, у которых терапия Калетра была неэффективной.
Выбор Калетра при лечении ВИЧ-1 инфицированных пациентов, которые ранее получали ингибиторы протеазы, должен основываться на результатах тестирования индивидуальной вирусной резистентности и предшествующей терапии.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к лопинавира или ритона веру и любого допомижногого ингредиента.
Калетра не рекомендуется применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, и повышение концентрации которых в плазме крови может привести к появлению серьезных и / или угрожающих жизни реакций. До сих лекарственных средств относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилергоновин), варденафил.
Калетра не следует применять совместно с препаратами растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций и уменьшения клинической эффективности Калетра.
Тяжелая степень печеночной недостаточности.
Способ применения и дозы.
Калетра должны назначать врачи, имеющие опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Применение у взрослых и подростков. Рекомендуемая доза составляет по 3 мягкие капсулы дважды в сутки во время еды. Для пациентов, которым тяжело проглотить капсулу, рекомендуется применять раствор Калетра для перорального применения.
Применение у детей. (2 года и более) Рекомендуемая доза для детей с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) * больше, чем 1,75 м2, составляет по 3 мягкие капсулы дважды в сутки во время пищи. Для расчета дозы детям с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела (ППТ) * от 0,4 м2 до 1,75 м2 можно пользоваться приведенной ниже таблицей, в которой представлены рекомендуемые дозы мягких капсул калетра на основании рзрахунку по площади поверхности тела (таблица 1). Если ребенок не в состоянии проглотить капсулу, назначают раствор Калетра для перорального применения. Таблица 1.
Площадь поверхности тела * (м2) Мягкая капсулы, дважды в сутки
(доза в мг)
0,4-0,75 1 мягкая капсула (133,3 / 33,3 мг)
0,8-1,3 2 мягкие капсулы (266,6 / 66,6 мг)
1,4-1,75 3 мягкие капсулы (400/100 мг)
* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600)
Пациенты с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Калетра у пациентов с тяжелой степенью нарушений функции почек.
Побочные реакции.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях у взрослых пациентов
Было описано следующие побочные реакции средней и тяжелой степени, которые, вероятно, связаны с применением Калетра. Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто-более 10%, часто -1-10%, нечасто-0,1-1%, единичные-0,01-0,1%, редкие-менее 0,01%.
Инфекции и инвазии: нечасто - гриппоподобный синдром, средний отит, фарингит, бронхит, синусит, фурункулез, гастроэнтерит, сиалоаденит, бактериальная инфекция, вирусная инфекция.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - доброкачественная опухоль кожи, киста.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения, лимфоаденопатия.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Эндокринные расстройства: нечасто - мужской гипогонадизм, синдром Кушинга, гипотиреоидизм.
Нарушение обмена веществ и метаболизма: нечасто - авитаминоз, дегидратация, отеки, повышенный аппетит, лактоацидоз, ожирение и увеличение массы тела, анорексия, сахарный диабет, гипергликемия, гипохолестеринемия.
Психические расстройства: часто - нарушение сна; нечасто - необычные сновидения, возбуждение, беспокойство, апатия, спутанность сознания, депрессия, дискинезия, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, нарушение процессов мышления.
Неврологические расстройства: часто - головная боль, парестезии нечасто - головокружение, амнезия, атаксия, энцефалопатия, паралич лицевого нерва, гипертония, внутренне черепная гипертензия, нейропатия, периферические невриты, сонливость, тремор, судороги, потеря вкуса, изменения вкуса, мигрень, экстра пирамидный синдром, нарушение двигательной активности, церебральный инфаркт.
Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, нарушение функций глаза.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - звон в ушах, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сильное сердцебиение, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, тромбофлебит, васкулит, варикозное расширение вен, тромбоз глубоких вен, сосудистые нарушения, трепетание предсердий, гипотензия при изменении положения тела.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит, сильный кашель, отек легких, астма.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея часто - тошнота, рвота, боль в животе, нарушение стула, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - вздутие живота, запор, сухость во рту, дисфагия, энтерит, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, геморрагический колит, язвы во рту, панкреатит, стоматит, язвенный стоматит, периодонтит.
Расстройства пищеварительной системы: нечасто - холецистит, гепатит, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, болезненность печени, холангит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, липодистрофия, акне нечасто - алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, отек лица, язвы кожи, чрезмерное потоотделение, атрофические полосы на коже.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, артроз, миалгия, миозит, боль в спине, нарушение функции суставов, остеонекроз, миастения.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - конкременты в почках, нарушение мочеиспускания, альбуминурия, гиперкальциурия, нефрит, изменения в анализе мочи, гиперурикемия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто-нарушения эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, импотенция, меноррагия.
Общие нарушения: часто - астения, боль нечасто - боль в груди, боль за грудиной, озноб, лихорадка, недомогание, периферический отек, гипертрофия, взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Изменения лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня триглицеридов, общего холестерина в плазме крови, повышение активности ГГТ; часто - повышение уровня глюкозы, амилазы, повышение активности АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), отклонения от нормы показателей печеночных проб нечасто - снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня препаратов в крови, увеличение веса или потеря веса, повышение уровня билирубина, изменения уровней гормонов, изменения лабораторных показателей.
У детей старше 2 лет побочные эффекты и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов.
Нежелательные эффекты, чаще всего наблюдались в клинических исследованиях у детей
Инфекции и инвазии Часто Вирусная инфекция
Со стороны нервной системы: Часто Изменения вкуса
Со стороны органов пищеварения: Часто Запор, рвота, панкреатит
Гепатобилиарной системы: Часто Гепатомегалия
Со стороны кожи и подкожных тканей: Часто Сыпь, сухость кожи
Общие нарушения: Часто Лихорадка
Со стороны лабораторных показателей: Часто Увеличение времени частичной активации тромбопластина, снижение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, повышение уровня натрия, калия, кальция, билирубина, повышение активности АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), амилазы, повышение уровня общего холестерина, мочевой кислоты , снижение уровня натрия, калия, кальция, количества нейтрофилов.
Пост маркетинговый опыт:
Сообщалось о случаях гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, брадиаритмии.
В случае появления каких-либо нежелательных явлений необходимо обратиться к врачу!
Передозировки.
К настоящему времени клинический опыт острой передозировки Калетра у людей ограничен.
Лечение передозировки калетра должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Калетра не существует. При возможности, следует удалить из желудка остатки препарата, еще не успел впитаться, путем стимуляции рвоты или промывание желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно применять активированный уголь. Поскольку Калетра активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удаления препарата из организма.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Данные по применению Калетра у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. Калетра следует применять при беременности только в том случае, когда ожидаемые преимущества для матери значительно превышают потенциальные риски для плода.
Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, выводится этот препарат в молоко матери. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.
Дети. Действие безопасность препарата не изучалась у детей до 2-х лет, поэтому назначать препарат в этой возрастной категории не рекомендуется.
Особенности применения.
Заболевания печени
У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени возрастает экспозиция лопинавиру примерно на 30%, что не имеет клинического значения. Данных о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности нет. Калетра не должна применяться в таких пациентов.
Безопасность и эффективность Калетра не установлены у пациентов с выраженными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени.
У пациентов с существующим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени за такими пациентами следует установить тщательный контроль, в соответствии со стандартной практики. Если у таких пациентов симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения лечения.
Заболевания почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритона веру незначительный, не ожидается увеличение их плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.
Гемофилия: были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у пациентов с гемофилией типа А и B, лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В большинстве отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Предусматривался причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровотечения.
Повышение уровня липидов
Лечение калетра приводило к повышению, нечасто существенного, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через равные промежутки во время терапии препаратом. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.
Панкреатит
Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Калетра, включая пациентов, у которых развилась гипертры глицеридемия. В большинстве случаев у пациентов панкреатит был установлен ранее и / или они принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогресса ем ВИЧ-инфекции риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться.
Возможность развития панкреатита должна рассматриваться при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов, пациентов необходимо обследовать, а терапия калетра должна быть прекращена.
Гипергликемия
У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы были сообщения о впервые диагностированных случаях заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или обострения уже существующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а нечасто сопровождалась кето ацидозом. Многие больные имели сопутствующие заболевания, некоторые из них требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения
Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Механизм такого влияния полностью не установлен. Высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения. Нарушение жирового обмена должно расцениваться как клинически значимое.
Синдром иммунной ре активации
У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические патогеннни микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть ЦМВ ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония. Необходимо оценивать любые симптомы воспаления, а в случае необходимости, назначаться соответствующее лечение.
Удлинение интервала PR
Лопинавир / ритонавир вызывал среднее а симптоматическое удлинение интервала PR в нескольких здоровых добровольцев. Имеют место редкие сообщения о AV-блокаду 2-го или 3-й степени у больных, у которых в анамнезе заболевания сердца и нарушения проводящей системы сердца, или у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие PR интервал (например, верапамил или атазанавир ), при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. Калетра следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортом и работать с механизмами не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия.
Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами фермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Калетра и лекарственных средств, которые первично метаболизируется системой CYP3A, может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибируется CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, имеющих клиническое значение.
Калетра in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможного снижения их эффективности при одновременном назначении с препаратом "Калетра".
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
В клинических исследованиях не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Калетра в комбинации со ставудином или ламивудином.
Диданозин рекомендуется принимать натощак или через 2:00 после приема Калетра.
Калетра индуцирует печеночные, следовательно, препарат снижает концентрацию зидовудина и абакавиру в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна. Совместное применение Калетра с тенофовиром приводит к росту уровня тенофовир. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, получающих эту комбинацию, необходимо наблюдать на предмет побочных реакций, ассоциированных с тенофовиром.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз или невирапин
При лечении больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавира (в результате предыдущего лечения) рекомендуется на фоне употребления эфавиренза или неверие пену увеличить дозу Калетра к 533/133 мг (четыре капсулы, или 6,5 мл) дважды в день при ее употреблении вместе с пищей . Калетра не должна назначаться 1 раз в день в комбинации с эфавирензом или невирапин.
Делавирдин может увеличивать плазменные концентрации лопинавира.
Совместное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ
Оптимальные в отношении безопасности и эффективности дозы ингибиторов протеазы при назначении в комбинации с Калетра не установлены, поэтому совместное применение Калетра с ингибиторами протеазы ВИЧ требует тщательного контроля.
Совместное применение Калетра и ампренавира приводит к повышению плазменных концентраций ампренавира и снижению концентрации лопинавира. Возможно, есть необходимость увеличить дозу Калетра при лечении ампренавиром, особенно у пациентов с пониженной чувствительностью к лопинавира.
Совместное применение Калетра с фозампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира и лопинавира.
При одновременном применении индинавира в дозе 600 мг два раза в сутки и Калетра отсутствуют изменения AUC индинавира, увеличивается его минимальная концентрация (в 3,5 раза) и снижается максимальная концентрация при приеме одного индинавира в дозе 800 мг три раза в сутки. Таким образом, комбинация Калетра и индинавира почти не будет оказывать влияния на концентрацию лопинавира.
Совместное применение саквинавира в дозе 800 мг два раза в сутки с Калетра увеличивает AUC саквинавира в 9,6 раза по сравнению с применением одного саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в сутки. Саквинавир в дозе 800 мг два раза в сутки, предназначен вместе с Калетра, приводит к увеличению AUC саквинавира примерно на 30% по сравнению с применением саквинавир / ритона веру 1000/100 мг два раза в сутки и оказывает подобное воздействие, как после применения саквинавир / ритона веру 400/400 мг два раза в сутки. Когда саквинавир назначался в дозе 1200 мг два раза в сутки в комбинации с Калетра, дальнейшего увеличения концентраций не наблюдалось. Таким образом, комбинация Калетра и саквинавира почти не будет оказывать влияния на концентрацию лопинавира.
При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритона веру два раза в сутки AUC лопинавира увеличивалась на 33%, Cmin - на 64% по сравнению с приемом одной Калетра.
Другие лекарственные препараты.
Антиаритмические препараты: концентрации анти аритмиям препаратов (амиодарон, безпридил, лидокаин и хинидин) могут повышаться при одновременном назначении с Калетра. Следует быть осторожными и, по возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови.
Дигоксин: совместное назначение приводит к увеличению уровня дигоксина в плазме крови, поэтому назначают с осторожностью.
Противоопухолевые препараты (винбластин, винкристин): при одновременном назначении во вищуються их сывороточные концентрации, потенцирует увеличение ассоциированных с ними побочных реакций.
Антикоагулянты концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Калетра. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови.
Антидепрессанты
Бупропион: Конкурентное назначения бупропион с лопинавир / ритонавиром увеличивает плазменные уровни бупропион и его активного метаболита (гидроксибупропиону).
Тразодон Одновременное применение ритона веру и тразодоном может повысить концентрации тразодоном. При этом наблюдались такие побочные реакции, как тошнота, слабость, гипотензия и обмороки. Если тразодон применяется с ингибитором CYP3A4, таким как лопинавир / ритонавир, эту комбинацию необходимо применять с осторожностью, снижая дозу тразодоном.
Против эпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира.
Кроме того, совместное применение фенитоина с лопинавир / ритонавиром приводит к умеренному снижению постоянной концентрации фенитоина, что требует контроля.
Противогрибковые средства
Кетоконазол и итраконазол: Калетра может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг / сут) не рекомендуются.
Вориконазол: из-за уменьшения концентраций вориконазола следует избегать совместного применения вориконазола и ритона веру, кроме случаев, когда польза от такого применения оправдывает назначение вориконазола.
Кларитромицин: Калетра заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.
Рифабутин При одновременном приеме рифабутина и Калетра в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза, соответственно. На основании этих данных рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (то есть, 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.
Рифампицин: из-за значительного снижения концентрации лопинавира, рифампицин не должен применяться в комбинации со стандартными дозами Калетра.
Дигидропиридиновая блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): Калетра может повышать их концентрации в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в значительной мере метаболизируется CYP3A4, такие как ловля астатин и симвастатин, при одновременном назначении с Калетра будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызвать миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Калетра не рекомендуется. Аторвастатин меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном приеме аторвастатина и Калетра отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. При одновременном назначении с Калетра должны использоваться самые эффективные дозы аторвастатина. Результаты, полученные в исследовании взаимодействия Калетра и прав астатин, не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм прав астатин и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Калетра не предвидится. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять прав астатин или флувастатин.
Кортикостероиды
Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.
Флутиказона пропионат: одновременное предназначенной с Калетра может повысить его концентрацию, поэтому следует применять с осторожностью. Нужно найти альтернативу флутиказона, особенно при длительном применении.
Ингибиторы фосфодиэстеразы: группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма, при одновременном приеме приводят к 2-11 кратного пидвищення AUC ингибитора фосфодиэстеразы и к росту ассоциированных побочных реакций. Силденафил и тадалафил могут назначаться только при возможности мониторинга развития побочных реакций, в то время одновременное назначение варденафила противопоказано.
Иммуносупресанты (циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус): одновременный прием Калетра может повысить их концентрации в крови. Рекомендуется частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме.
Метадон: Калетра снижает концентрацию метадона в плазме. Рекомендуется мониторинг концентраций метадона в плазме.
Пероральные противозачаточные средства: поскольку концентрация етинилест радиолу может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме естрогевмисних контрацептивов и Калетра.
Зверобой продырявленный: концентрации лопинавира и ритона веру в плазме крови могут уменьшаться при одновременном применении препарата растительного происхождения зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Поэтому растительные препараты, которые содержат зверобой продырявленный, не должны применяться в комбинации с Калетра.
Мидазолам: активно метаболизируется CYP3A4, поэтому совместное применение может привести к значительному росту концентрации бенздиазепина в плазме. Вследствие этого рекомендуется коррекция индивидуальных доз, если требуется более чем одно введение мидазолама.
Клинически значимого взаимодействия между Калетра и ранитидином, омепразолом, Дезипрамин не наблюдается.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-поле протеина, приводя к продукции незрелого НЕ инфекционного вируса.
Ритонавир - это пептидомиметичний ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol поле протеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, способных инициировать новых циклов инфекции. Ритонавир имеет селективное родство с ВИЧ-протеазы и низкую ингибитор на активность против аспартил-протеаз человека.
Антивирусная активность in vitro
Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 10-27 нМ В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 65-289 нМ, что свидетельствует об уменьшении активности в 7-11разив Исследование активности лопинавира в составе комбинированного препарата, а также других ингибиторов протеаз или ингибиторов обратной транскриптазы еще не закончены.
Данные в условиях in vitro показывают, что ритонавир активен против всех штаммов ВИЧ, испытанных в разных трансформированных и первичных клеточных линиях человека. Концентрация, тормозит in vitro 50% и 90% репликации вируса, составляет примерно 0,02 мкмоль и 0,11 мкмоль соответственно. Аналогичное действие было обнаружено как с AЗT- (азидотимидин) чувствительными, так и с АЗТ-резистентными штаммами ВИЧ. Исследования в прямой клеточной токсичности ритона веру в различных клеточных линиях, не выявили прямой клеточной токсичности при концентрациях до 25 мкмоль с итоговым терапевтическим индексом в условиях in vitro не меньше 1000.
Резистентность
В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавира. Присутствие ритона веру не влияет на появление лопинавир-резистентных вирусов in vitro.
Развитие резистентности к Калетра у больных, которым ранее не проводилось антиретровирусное лечение, еще не охарактеризованы. В клинические исследования II фазы вошли 227 пациентов, которым ранее не проводилось антиретровирусное лечение, а также пациенты, которых раньше лечили ингибитором протеазы. После применения калетра течение периода от 12 до 100 недель существенное снижение чувствительности к лопинавира сравнению с исходной величиной наблюдалось в изолятах, полученных в 4 из 23 пациентов с вирусной РНК в количестве, больше границы определения (более 400 копий / мл). Трое из этих пациентов ранее лечились одним ингибитором протеазы (нелфинавиром, индинавиром или саквинавиром), а одного пациента лечили сразу несколькими ингибиторами протеазы (индинавиром, саквинавиром и ритонавиром). Во всех этих 4 пациентов наблюдалось не менее 4 мутаций, связанных с резистентностью к ингибитора протеазы, которая возникла перед началом применения Калетра. После активизации вирусной активности в изолятах этих пациентов появились дополнительные мутации, некоторые из которых были связаны с развитием резистентности к ингибитора протеазы. Однако в настоящее время существует недостаточно данных для идентификации связанных с лопинавиром мутаций в изолятах пациентов, принимающих Калетра. Оценка таких мутаций еще продолжается.
Перекрестная резистентность
К клинические исследования
Для ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности. Определяли активность лопинавира in vitro против клинических изолятов, полученных у пациентов, ранее лечили одним ингибитором протеазы. В изолятах с более чем в 4 раза пониженной чувствительностью к нелфинавира (n = 13) и саквинавира (n = 4) наблюдалось менее чем 4-кратное снижение чувствительности к лопинавира. В изолятах с более чем в 4 раза пониженной чувствительностью к индинавира (n = 16) и ритона веру (n = 3) наблюдалось снижение чувствительности к лопинавира соответственно в среднем в 5,7 и 8,3 раза. В изолятах пациентов, ранее лечили с помощью двух или более ингибиторов протеаз, наблюдалось более выраженное снижение чувствительности к лопинавира.
Перекрестная резистентность при лечении калетра
Определяли активность других ингибиторов протеазы на изолятах, проявляли прирост резистентности к лопинавира после терапии калетра: присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована на изолятах полученных у 18 пациентов, которых ранее лечили одним или несколькими ингибиторами протеазы, обусловили увеличение фенотипической резистентности к лопинавира , при лечении калетра оказывалась такая же перекрестная резистентность или развивалась новая перекрестная резистентность к ритона веру, индинавира и нелфинавира. Все активизированы вирусы сохраняли полную чувствительность, или проявляли умеренное снижение чувствительности к ампренавир (в 8,5 раз в фоне 99-кратной резистентности к лопинавира). Активизированы изоляты, полученные у двух пациентов, которых раньше не лечили саквинавиром, сохраняли полную чувствительность к саквинавира.
Генотипический корреляты пониженной фенотипически чувствительности к лопинавира в вирусах, которые появились под действием других ингибиторов протеазы
Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составила более 1000 копий / мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавира обусловливало такие мутации в протеазы ВИЧ: L10F / I / R / V, K20M / R, L24I, M46I / L, F53L, I54L / T / V, L63P, A71I / L / T / V, V82A / F / T, I84V и L90M.
Клинические исследования
Антивирусная активность Калетра у пациентов, ранее уже лечили ингибитором протеазы.
Клиническое значение снижения чувствительности in vitro к лопинавира оценивали по вирусологической соответствующей реакции на Калетра относительно начального вирусного генотипа и фенотипа в 56 больных, которых раньше не лечили ингибиторами Ненуклеозидные обратной транскриптазы и в которых количество РНК ВИЧ была более 1000 копий / мл, несмотря на предшествующую терапию с помощью по крайней мере двух ингибиторов протеазы, которые отличаются от нелфинавира, индинавира, саквинавира и ритона веру (исследования M98-957). Концентрация EC50 лопинавира против 56 начальных вирусных изолятов была в 0,5 - 96 раз выше, чем EC50 против ВИЧ "дикого" типа. В 55% начальных изолятов (в 31 из 56) наблюдалось снижение чувствительности к лопинавира больше чем в 4 раза. В среднем чувствительность к лопинавира в 31 изолятов уменьшалась в 27,9 раза.
Через 48 недель лечения Калетра, эфавирензом и ингибиторами нуклеозидными обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 400 копий / мл наблюдалась у 93% (у 25 из 27), 73% (у 11 из 15) и 25% (в 2 с 8) больных, принадлежащих к группам со снижением чувствительности к лопинавира в начале исследования в менее чем в 10 раз, в 10-40 раз и более чем в 40 раз соответственно. Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 50 копий / мл наблюдалась у 81% (у 22 из 27), 60% (в 9 из 15) и 25% (в 2 из 8) больных указанных выше групп.
Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 400 копий / мл наблюдалась у 91% (у 21 из 23) больных, у которых в начальных вирусных изолятах содержалось до 5 мутаций, связанных с резистентностью к ингибитора протеазы. В 13 из этих 23 изолятов мутации наблюдались в положении 82, 84 и / или 90. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 400 копий / мл наблюдалась у 71% (в 15 из 21) больных, у которых в начальных вирусных изолятах было по шесть-семь, включая мутации в положении 82, 84 и / или 90, а также многие другие мутаций. Концентрация РНК ВИЧ в плазме крови не более 50 копий / мл наблюдалась у 33% (в 2 из 6) больных, у которых в начальных вирусных изолятах содержалось 8-10 мутаций соответственно. Часть ответа, возможно, относится к противовирусной деятельности эфавиренза, особенно у пациентов с скрытой и чрезвычайно устойчивой резистентностью к лопинавира.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц, при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при введении Калетра в дозе 400/100 мг дважды в день ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при уравновешенном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритона веру. Концентрация ритона веру в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, наблюдается после введения ритона веру в дозе 600 мг дважды в день. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира примерно в 10 раз ниже концентрации ритона веру. Таким образом, антивирусная активность препарата Калетра обусловлена ??наличием лопинавира.
Всасывания
При фармакокинетическом исследовании ВИЧ-инфицированных (n = 21), не были ограничены в еде, многократное введение Калетра в дозе 400/100 мг дважды в день в течение 3-4 недель приводило к появлению максимальной концентрации (max) лопинавира в плазме крови 9 6 ± 4,4 мкг / мл примерно через 4:00 после введения. Средняя минимальная концентрация при уравновешенном состоянии перед введением утренней дозы составила 5,5 ± 4,0 мкг / мл. Величина AUC для лопинавира через 12:00 после введения составляла в среднем 82,8 ± 44,5 мкг. ч. / мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у людей не установлена. После еды (500 ккал, 25% - из жиров) концентрация лопинавира после введения Калетра в виде капсул или раствора не отличалась. При введении препарата натощак средние величины AUC и Сmax для лопинавира при применении Калетра в виде раствора были на 22% меньше по сравнению с величинами, полученными после введения капсул Калетра.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном введении.
Биодоступность Калетра в виде мягких капсул и раствора не отличалась при приеме с пищей с умеренным потреблением жирной пищи. Введение одной капсулы Калетра по 400/100 мг фоне умеренным содержанием жиров (500-682 ккал, 23-25% - из жиров) сопровождалось увеличением AUC и Сmax для лопинавира в среднем соответственно на 48% и 23% по сравнению с применением препарата натощак. При введении раствора Калетра в этих условиях AUC и Сmax для лопинавира увеличивались соответственно на 80% и 54%. Введение калетра вместе с жирной пищей (872 ккал, 56% жиров) приводило по сравнению с применением натощак к увеличению AUC и Сmax для лопинавира соответственно на 97% и 43% при введении капсул и на 130% и 56% при введении раствора. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров калетра рекомендуется принимать вместе с пищей.
Распределение.
При равновесном состоянии примерно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но родство лопинавира с альфа-1-ацидгликопротеином больше. При применении Калетра в дозе 400/100 мг дважды в день связывания лопинавира с белками при уравновешенном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых людей и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Метаболический распад
Эксперименты in vitro на микро сомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется путем окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, фермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы Калетра 400/100 мг,
89% от общего радио активности в плазме крови было обусловлено неизменной активным веществом. У человека идентифицировано не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет свой метаболический распад. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим дозировкой уменьшается, стабилизация концентрации достигается через 10-16 дней.
Вывод
После введения 14С-лопинавира / ритона веру в дозе 400/100 мг через 8 дней вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% 14С-лопинавира введенной дозы. В неизменном состоянии находилось 2,2% и 19,8% лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата с мочой в неизмененном виде выводилось менее 3% лопинавира введенной дозы. Период полувыведения лопинавира в течение 12-часового перерыва между приемами препарата в среднем составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равна 6-7 л / ч.
Показатели электрокардиограммы: Интервал QTcF был оценен в рандомизированном плацебоконтрольованном исследовании и в исследовании со сравнением (моксифлоксацин 400 мг один раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах, с 10 измерениями через 12:00 в течение трех дней. Максимальные средние (95% верхней доверительной границы) значения в QTcF для плацебо составляли 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы лопинавир / ритона веру 400/100 мг дважды в сутки, и понадтерапевтичои дозы лопинавир / ритона веру 800/200 мг дважды в сутки соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9.5 мс, которое индуцируется высокими дозами лопинавир / ритона веру (800/200 мг дважды в день), способствует пролонгации QT. Два режима приводят к экспозиции на третий день со значением примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, которые наблюдали с постоянной рекомендованная доза лопинавир / ритона веру один раз в сутки или два раза в сутки. При этом наблюдалось увеличение QTcF> 60 мс по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, не превышал клинически потенциально значимый порог 500 мсек.
Умеренное удлинение интервала PR наблюдалось также у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR значения были в пределах от 11,6 мс до 24,4 мс в течение 12-часового интервала. Максимальный интервал PR составил 286 мсек.
Фармакокинетика у детей.
Фармакокинетика лопинавир / ритона веру в пероральном растворе в дозах 300 мг / 75 мг / м2 дважды в сутки и 230 мг / 57.5 мг / м2 дважды в сутки была изучена в 53 педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Стойки средние уровни AUC, максимальная концентрация и С min составляли 72.6 ± 31.1 мкг • ч / мл, 8.2 ± 2.9 мкг / мл и 3.4 ± 2.1 мкг / мл, соответственно после лопинавир / ритонавир в пероральном растворе в дозах 230 мг / 57.5 мг / м2 без неверие пену (n = 12), и 85.8 ± 36.9 мкг • ч / мл, 10.0 ± 3.3 мкг / мл и 3.6 ± 3.5 мкг / мл, соответственно после лопинавир / ритонавир в пероральном растворе в дозах 30 0мг / 75 мг / м2 с Вирамуном (n = 12). Данный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме подобные концентраций у взрослых пациентов, получающих 400 мг / 100 мг дважды в сутки без неверие пену.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика у пожилых пациентов не изучалась, но никаких различий, зависящих от возраста или наследственности, не обнаружено.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика калетра ни была изучена у больных с почечной недостаточностью, однако почечный клиренс лопинавира является незначительным, и уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность.
Наблюдались устойчивые фармакокинетику лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции печени, по сравнению с ВИЧ-инфицированными с нормальной функцией печени в многократном изучении определялись дозы лопинавир / ритона веру 400 мг / 100 мг дважды в сутки. Наблюдалось умеренное увеличение общей концентрации лопинавира, примерно на 30%, которое не имело клинического значения.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: продолговатые, оранжевого цвета мягкие капсулы, на поверхности которых черными чернилами нанесены логотип компании и "ЖК" содержат прозрачную жидкость фактически без посторонних частиц.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 ° С (в холодильнике). Капсулы можно хранить в холодильнике при температуре ниже 25 ° С в течение 42 дней, после чего остаток надо уничтожить.
Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения в холодильнике.
Беречь чрезмерному воздействию тепла!
Упаковка. По 90 капсул во флаконе из полиэтилена с крышкой с защитой от детей, по 2 флакона в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
