- Международное название: Comb drug
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AR02
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
КИВЕКСА
(KIVEXA)
Состав
действующее вещество: абакавир (в форме сульфата), ламивудин;
1 таблетка содержит абакавиру 600 мг, ламивудина 300 мг
Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry Orange YS-1-13065-A: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, полисорбат 80, желтый закат (Е 110).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа.
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир.
Код АТС J05A R02.
Клинические характеристики.
Показания.
Кивекса - это комбинация двух аналогов нуклеозидов (абакавиру и ламивудина). Кивексу назначают в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у взрослых и детей старше 12 лет.
Противопоказания.
Кивекса противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру, ламивудина или любого другого компонента препарата в анамнезе. Кивекса противопоказана для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Способ применения и дозы.
Лечение Кивексою должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных ингредиентов Кивексу не следует предназначен взрослым и подросткам, чей вес составляет менее 40 кг.
Кивексу можно принимать независимо от приема пищи.
Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных ингредиентов не стоит применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например при КК менее 50 мл / мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема Кивексы или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве моно препаратов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных случаях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных средств.
Взрослые и подростки старше 12 лет
Рекомендуемая доза Кивексы у взрослых и подростков составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.
Дети
Не рекомендуется применять Кивексу для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для этого врачам следует обратиться к инструкциям для медицинского использования ламивудина и абакавиру.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика абакавиру и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. Во время лечения таких пациентов следует учитывать повышенную частоту нарушений функции печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных средств.
Пациенты с почечной недостаточностью
В то время как у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавиру нужна доза ламивудина должна быть уменьшена в связи со снижением клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять Кивексу клиренс креатинина менее 50 мл / мин.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Уменьшение абакавиру будет необходимо для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. В связи с невозможностью уменьшения дозы при применении Кивексы следует применять препарат, содержащий только абакавир. Для лечения пациентов с умеренным или тяжелым степенью печеночной недостаточности Кивекса противопоказана.
Побочные реакции.
Поскольку Кивекса является комбинированным препаратом, то возможны проявления побочных реакций, характерных для абакавиру и ламивудина.
Гиперчувствительность к абакавиру.
Всего, по данным клинических исследований, проведенных до введения скрининга на наличие HLA B * 5 701 аллели, примерно в 5% испытуемых, получавших абакавир, развились реакции гиперчувствительности, что иногда заканчивались летально. Такие реакции характеризовались появлением полиорганной симптоматики.
Хотя конечно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры и / или появлением сыпи (макулопапулезного или в виде крапивницы), возникали такие реакции без сыпи и температуры.
Симптомы могли возникать при лечении абакавиром, однако обычно они возникали в течение первых 6 недель от начала лечения (среднее время появления - 11 дней).
Симптомы и признаки этих реакций гиперчувствительности приведены ниже. Те, которые возникали с частотой более 10%, выделены в тексте.
Кожа: сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы).
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы во рту.
Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Смешанные: лихорадка, усталость, плохое самочувствие, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.
Нервная система: головная боль, парестезии.
Гематологические реакции: лимфопения.
Гепатобилиарной системы: повышение уровня функциональных печеночных тестов, печеночная недостаточность.
Костно-мышечной системы: миалгия, единичные случаи миолиз, артралгия, повышение уровня КФК.
Мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.
Некоторые пациенты с реакциями гиперчувствительности воспринимаются сначала как имеющие заболевания дыхательной системы (пневмония, бронхит, фарингит), гриппоподобные заболевания, гастроэнтериты или реакции на другие медикаменты. Задержка установления диагноза гиперчувствительности приводила к тому, что пациенты продолжали применять препарат, вызывало тяжелое обострение реакций гиперчувствительности или даже летальный исход. Поэтому следует всегда иметь в виду возможность развития реакции гиперчувствительности, если у больных наблюдаются приведенные выше симптомы. Если риск появления такой реакции исключить невозможно, применение Кивексы или других препаратов, в составе которых есть абакавир (Зиаген, Тризивир), нельзя обновлять.
При продолжении лечения абакавиром симптомы реакции гиперчувствительности обостряются, а после отмены препарата - обычно проходят.
Восстановление приема абакариву после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому возвращению этих симптомов в пределах нескольких часов. Такой рецидив реакции гиперчувствительности может быть выражены, чем первое проявление, и привести к опасной для жизни гипотензии и смерти. Независимо от наличия у них HLA B * 5701 аллели, пациенты, у которых развилась реакция гиперчувствительности, должны прекратить лечение Кивексою и никогда не возобновлять лечение ни Кивексою, ни каким-либо другим медикаментом, содержащий абакавир (Зиаген, Тризивир).
Есть отдельные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности, которые возникали после повторного применения абакавиру, когда этому предшествовало появление одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание / усталости, гастроинтестинальные или респираторные симптомы).
В редких случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, возобновляли лечение абакавиром, но этому не предшествовали симптомы гиперчувствительности.
Во многих следующих случаях осталось невыясненным, связана побочное действие с действием активных веществ данного препарата, одновременным использованием других лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ, является ли она проявлением самого заболевания.
Многие из приведенных ниже симптомов (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, чувство усталости, сыпь) возникают как составная часть реакции гиперчувствительности. Поэтому больные с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на наличие в них реакций гиперчувствительности. В случае прекращения лечения Кивексою из-за наличия хотя бы одного из этих симптомов возобновления лечения абакавиром возможно только под непосредственным контролем врача.
Данные клинических исследований
Частота возникновения побочных эффектов Абакавир ламивудин
Часто (≥1 / 100, <1/10) гиперчувствительность к препарату, анорексия, головная боль, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, летаргия, чувство слабости головная боль, тошнота, рвота, боль в верхней половине живота, диарея, сыпь , утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка
Нечасто (≥1 / 1000, <1/100) нейтропения, анемия, тромбоцитопения, преходящие повышения уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)
Пост маркетинговые данные
Кроме побочных эффектов, полученных в результате клинических исследований, следующие случаи побочного действия, приведенные в таблице ниже, выявленные в результате постмаркетинговый применения абакавиру и ламивудина. Эти эффекты были отобраны в связи с потенциальными причинными взаимосвязями абакавиру и / или ламивудина.
Частота возникновения побочных эффектов Абакавир ламивудин
Часто (≥1 / 100, <1/10) сыпь (без системных симптомов), гиперлактатемия алопеция, артралгия, мышечные расстройства, гиперлактемия
Редко (≥1 / 10000, <1/1000) панкреатит, хотя причинная взаимосвязь его с приемом абакавиру не установлены, лактоацитоз1 рабдомиолиз, повышение уровня амилазы сыворотки, панкреатит, хотя причинная взаимосвязь его с приемом ламивудина не установлены, лактоацитоз1
Очень редко (<1/10000) полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз истинная эритроцитарная аплазия, парестезии, описаны случаи периферической нейропатии, хотя причинная связь с лечением до конца не установлен
У некоторых пациентов, к которым применялась комбинированная антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение / аккумуляция жировых отложений на теле. Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.
1Спостеригались случаи лактоацидоза (см. Раздел «Особенности применения»).
Передозировки.
Симптомы и признаки. Специфических признаков или симптомов, характерных для передозировки абакавиру или ламивудина, не обнаружено, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочные реакции».
Лечение. В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата) и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Может быть абакавир удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа - неизвестно.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Безопасность применения Кивексы у беременных женщин не установлена. Были получены данные репродуктивных исследований ламивудина и абакавиру на животных. Поэтому применение препарата в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и по назначению врача.
Сообщалось о легких преходящее повышение уровня лактата в сыворотке крови, которые могут быть следствием нарушения функций митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых повлияли нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы во время беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также отдельные сообщения о задержке развития, судороги и другие неврологические заболевания. Однако причинная взаимосвязь этих событий с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлен. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.
Лактация. Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфекованим женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции. Ламивудин выводится в грудное молоко в тех же концентрациях, в которых он был в плазме. Ожидается, что абакавир также будет экскретировать в грудное молоко, однако подтверждений этого нет. Поэтому матерям, которые принимают Кивексу, не рекомендуется кормить своих детей грудью.
Дети.
Не рекомендуется применять Кивексу для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. В этом случае для подбора терапии врачам следует обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавиру.
Особенности применения.
Этот раздел содержит особенности применения, имеющих отношение как к абакавиру, так и к ламивудина. Дополнительных оговорок, касающихся применения Кивексы, нет.
Гиперчувствительность: в общем, по данным клинических исследований, проведенных до введения скрининга на наличие HLA B * 5701 аллели, примерно в 5% испытуемых, получавших абакавир, развилась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях заканчивалась летально.
Факторы риска
По данным исследований, наличие HLA B * 5 701 аллели ассоциируется со значительно увеличенным риском развития реакции гиперчувствительности на абакавир. В проспективном исследовании CAN 106030 (PREDICT-1) применение скрининга на наличие HLA B * 5701 аллеля перед лечением и потом не назначения абакавиру больным, которые были носителями этой аллели, уменьшало частоту клинически подозрительных реакций гиперчувствительности с 7,8% (66 на 847 ) до 3,4% (27 на 803) (р <0,0001) и частоту реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожным патч-тестом, с 2,7% (23 на 842) до 0,0% (0 на 802) (р <0,0001). Согласно этому исследованию, можно предположить, что в 48 - 61% больных, которые являются носителями HLA B * 5 701 аллели, возникнет реакция гиперчувствительности во время курса лечения абакавиром по сравнению с 0 - 4% больных, не имеющих HLA B * 5 701 аллели.
Врач должен взвесить необходимость проведения скрининга на носительство HLA B * 5701 аллели во всех ВИЧ-инфицированных больных, предварительно не принимали абакавир. Проводить скрининг рекомендуется у больных с неизвестным статусом относительно наличия у них HLA B * 5 701 аллели, которые предварительно лечились абакавиром, перед началом повторного курса лечения (см. «Специальные предостережения, связанные с перерывом лечения абакавиром»). Применение абакавиру больными, которые являются носителями HLA B * 5701 аллели, не рекомендуется и возможно только под медицинским наблюдением в случае необходимости, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
При лечении пациента абакавиром клинический диагноз заподозренного реакции гиперчувствительности основой для принятия клинического заключения. Даже при отсутствии HLA B * 5 701 аллели у больного важно навсегда прекратить лечение абакавиром и не возобновлять его, если реакцию гиперчувствительности по клиническим данным исключить невозможно, в связи с потенциальным возникновением тяжелой и даже летальной реакции.
Клинические проявления
Реакция гиперчувствительности характеризовалась появлением полиорганной симптоматики. У большинства пациентов возникали лихорадка и / или сыпь как составные части синдрома.
Другими симптомами гиперчувствительности могли быть слабость, недомогание, гастроэнтерологические явления, такие как тошнота, рвота, диарея или боль в брюшной полости, респираторные синдромы, такие как одышка, боль в горле, кашель, появление каких-либо изменений при рентгенологическом исследовании грудной полости (главным образом это инфильтраты, которые могли иметь локализованный характер). Симптомы этой реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время в течение лечения абакавиром, но обычно они возникают в течение первых 6 недель лечения. Если лечение продолжается, симптоматика гиперчувствительности обостряется и может стать жизненно опасной. После прекращения лечения абакавиром симптоматика исчезает.
Лечение
Независимо от наличия HLA B * 5701 аллели, любые пациенты, у которых развились признаки или симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу. В случае установления диагноза - реакция гиперчувствительности применение Кивексы следует немедленно прекратить. Лечение Кивексою или любым другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген, Тризивир), никогда не может быть возобновлено после развития у больного реакции гиперчувствительности, поскольку у больного могут развиться тяжелые симптомы в течение первых часов после возобновления лечения, они могут включать жизненно опасную гипотензии и иметь летальный исход.
Во избежание задержки установления диагноза гиперчувствительности и минимизации риска развития жизненно опасной реакции лечение Кивексою следует прекратить, если нельзя исключить возможность возникновения реакции гиперчувствительности, даже когда существуют другие объяснения или диагнозы этого состояния (респираторные, гриппоподобные заболевания, гастроэнтериты или реакции на другие лекарственные средства). Лечение Кивексою или любым другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген, Тризивир), не должно обновляться даже в случае рецидива симптомов после приема альтернативного лекарственного средства.
Вся необходимая информация для пациентов о реакции гиперчувствительности изложена в специальной предупредительной карте, которая помещается в упаковку Кивексы.
Специальные предостережения, связанные с перерывом в лечении Кивексою
Если лечение Кивексою было прекращено и возникает необходимость в его восстановлении, следует тщательно изучить причины, побудившие к прекращению этого лечения, и убедиться в том, что это не было связано с реакцией гиперчувствительности. Если возможность такой связи исключить нельзя, ни лечение Кивексою, ни каким-либо другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген, Тризивир), обновлять нельзя.
Есть отдельные сообщения о реакции гиперчувствительности, которые возникали после повторного подключения абакавиру к лечению, когда этому предшествовало появление одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание / усталости, гастроинтестинальные или респираторные симптомы). Возобновление лечения Кивексою этих пациентов возможно только под наблюдением врача.
В редких случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, возобновляли лечение абакавиром, но этому не предшествовали симптомы гиперчувствительности. Возобновление лечения Кивексою этих пациентов возможно лишь при условии, что помощь в случае необходимости будет оказана вовремя.
Рекомендуется проводить скрининг на наличие HLA B * 5 701 аллели перед началом повторного лечения пациентов с неизвестным статусом о предоставлении этой аллели, которые уже лечились абакавиром. Повторное назначение абакавиру пациентам, которые имеют положительный тест на наличие в них HLA B * 5 701 аллели, не рекомендуется и возможно только под медицинским наблюдением в случае необходимости, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Информация, необходимая для пациента
Врачи, которые назначают лечение Кивексою, должны обеспечить больного полной информацией о возможности возникновения у него реакций гиперчувствительности:
больные должны знать о возможности возникновения у них реакции гиперчувствительности на абакавир, что может иметь жизненно опасный характер и даже приводить к смерти и риск возникновения реакции гиперчувствительности увеличивается у больных, которые являются носителями HLA B * 5701 аллеля;
пациенты должны быть проинформированы, что отсутствие в них носительства HLA B * 5701 аллеля не исключает риска возникновения у них реакции гиперчувствительности на абакавир. Поэтому все больные, у которых развились признаки или симптомы, которые могут иметь вероятный связь с реакциями гиперчувствительности, должны немедленно сообщить об этом своему врачу;
больные, у которых гиперчувствительность к абакавиру, должны быть предупреждены о том, что они никогда не должны принимать Кивексу или любой другой препарат, содержащий абакавир (Зиаген, Тризивир), независимо от наличия у них носительства HLA B * 5 701 аллели;
больные, прекративших лечение Кивексою по каким-либо причинам, особенно в связи с возможным побочным действием или болезнью, должны обязательно проконсультироваться со своим врачом перед возобновлением лечения абакавиром;
всех больных следует предупреждать о необходимости обязательного ознакомления с информацией для пациента, помещается в упаковке препарата, а также проинформировать о важности держать все время при себе специальную карточку оговорки, которая также помещается в упаковке препарата
с целью предупреждения повторного приема Кивексы у пациентов с гиперчувствительностью к нему необходимо таблетки, оставшихся вернуть в аптеку.
Лактоацидоз / тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при применении аналогов антиретровирусных нуклеозидов как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении, сообщалось о случаях лактоацидоза / тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные исходы. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин.
Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, является генерализованная слабость, анорексия, внезапное немотивированное снижение массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (одышка и тахипноэ).
Кивексу следует с осторожностью применять для лечения всех больных, особенно больных с повышенным риском заболевания печени. Лечение Кивексою следует прекратить при возникновении у пациента клинических или лабораторных признаков, которые могут быть связаны с развитием лактоацидоза или гепатотоксичности (что может включать гепатомегалия и стеатоз даже при отсутствии повышения уровня трансаминаз).
Перераспределение жировых отложений: перераспределение / аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, дорсоцерви кальное жировые отложения (холм бизона), уменьшение жировых отложений на конечностях и лице и увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови, наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.
Хотя при применении всех препаратов группы ингибиторов протеаз и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы - разный.
Кроме того, липодистрофичний синдром имеет поле этиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-инфекции, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут иметь синергетический эффект.
Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.
При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.
Синдром иммунного восстановления
У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на а симптоматическую или резидуальную оппортунистической инфекции и привести к тяжелого клинического состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления должны быть незамедлительно исследованы и начато их лечение при необходимости.
Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, несмотря на применение Кивексы или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.
Передача инфекции
Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Кивексу, не обеспечивает предупреждение передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать применение адекватных мер безопасности.
Инфаркт миокарда
По данным проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования по изучению частоты возникновения инфаркта миокарда у больных, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, применение абакавиру течение 6 предыдущих месяцев коррелировало с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным объединенного анализа клинических исследований, спонсировались компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышенного риска развития инфаркта миокарда при применении абакавиру. Биологический механизм этого потенциального увеличения неизвестен. В общем имеющиеся данные из когорты наблюдения и данные из контролируемых клинических исследований являются неубедительными относительно взаимосвязи между лечением абакавиром и риском возникновения инфаркта миокарда.
В качестве меры пресечения следует при назначении антиретровирусной терапии, включая абакавир, учитывать риск скрытой коронарной болезни и провести действия для минимизации всех возможных факторов риска (например, гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета и курения)
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Специальных исследований влияния ламивудина или абакавиру на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Фармакология ламивудина и абакавиру не дает оснований ожидать каких негативное влияние. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Кивексы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Спектр взаимодействия Кивексы обусловлен характером взаимодействий абакавиру и ламивудина, среди которых, в настоящее время не выявлено клинически значимых. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например CYP 3А 4, CYP 2С 9 или CYP 2D6) и не имеют ингибирующей или индуцированной действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, невелика.
Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, поскольку он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится в основном путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с медикаментами, применяется одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда почки является основным путем выведения препаратов.
Лекарственные взаимодействия обусловлены наличием абакавиру
Этанол: метаболизм абакавиру меняется под влиянием этанола - увеличивается площадь под кривой «концентрация-время» примерно на 41%. Учитывая профиль безопасности препарата, эти показатели не являются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ в соответствующие трех фосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавиру) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основная противовирусное действие препаратов обусловлена ??встраиванием моно фосфата в цепочку ДНК, в результате разрывается. Три фосфаты абакавиру и ламивудина имеют значительно меньшее сродство с ДНК-полимер азы клеток хозяина.
Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовиру-ТФ при равновесном состоянии составляет 20 6:00. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавиру из плазмы в данном исследовании составлял 2,6 часа. Подобные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавиру по схеме: 600 мг один раз в день ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7:00. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавиру один раз в день ежедневно (эффективность данной комбинации при приеме препаратов один раз в день ежедневно была подтверждена также во время опорного клинического исследования CNA30021). Ламивудин значительно усиливает действие зидовудина, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир синергично действует в комбинации с диданозином, залцитабином, ставудином и ламивудином. Резистентность ВИЧ-1 до ламивудина обусловлена ??мутацией в кодоне M184V, который расположен близко к активному центру вирусной ВТ. Данный вариант наблюдается и в условиях in vitro, и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, к которым применялась комбинированная терапия, которая включала ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается восприимчивость к ламивудина и уменьшается репликаций емкость вируса in vitro. Исследования in vitro показывают, что резистентные к зидовудина изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до сих пор точно не установлено.
Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они имеют особые Генотипический изменения в кодонов, близких к ЗТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo относительно медленно развивается, необходимо возникновение множественных мутаций для достижения восьмикратного по сравнению с «диким» вирусом, увеличение половина МПК (ИС 50), которая может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут иметь пониженную чувствительность к ламивудина, залцитабином, тенофовир, эмтрицитабину и / или диданозина, однако остаются чувствительными к зидовудина и ставудина.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например ингибиторами протеаз [ИП] и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [НИОТ]) маловероятен. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее принимавших другие нуклеозидные ингибиторы, и в которых была обнаружена резистентность к препаратам данного класса.
Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя и более мутациями, которые связаны с НИОТ, маловероятна. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V ВТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резисцентного ВИЧ-1, которые несет только M184V мутацию.
Фармакокинетика.
Было доказано, что Кивекса биоэквивалентным абакавиру и ламивудина, применяемых в качестве моно препаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, во время которого здоровые испытуемые (n = 30) один раз принимали Кивексу (надщердце) или 2 таблетки по 300 мг абакавиру и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (надщердце), или Кивексу после приема пищи, которая содержала большое количество жиров. При приеме надщерце не было обнаружено значительного отличия в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] «концентрация в плазме / час») и максимальной пиковой концентрации (max) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимого зависимости приема Кивексы от приема пищи, свидетельствует о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Абсорбция: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность абакавиру и ламивудина при пероральном приеме у взрослых составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 1,5 часа и 1:00 для абакариву и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг абакавиру средняя максимальная концентрация составляет 4,26 мкг / мл, а средняя ADC∞ - 11,95 мкг. ч / мл. После многократного приема внутрь ламивудин 300 мг один раз в день в течение 7 дней средняя ровно весовая Сmax составляет 2,04 мкг / мл, а средняя AUС24 - 8,87 мкг. ч / мл.
Распределение исследования показали, что при внутривенном введены средний объем распределения абакавиру и ламивудина равен 0,8 и 1,3 л / кг соответственно. In vitro изучения связывания с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (-49%) связывается с белками плазмы. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМР). Исследования показали, что соотношение AUС для СМР и плазмы составляет от 30 до 44%. Значение максимальной концентрации в 9 раз превышают IC 50 абакавиру, которая составляет 0,08 мкг / мл или 0,26 мкмоль при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в день. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМР и сыворотке через 2 и 4:00 после приема препарата составляет примерно 12%. Настоящий степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с любым клиническим эффектом не известны.
Метаболизм абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Основной путь метаболизма у человека происходит с помощью алкогольдегидрогеназы или путем глюкуронизации с образованием 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкуронида, в который превращается примерно 66% принятой дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.
Метаболизм ламивудина является вторичным путем его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.
Вывод: среднее время полувыведения абакавиру составляет примерно 1,5 часа. Существенной аккумуляции после многократного перорального приема абакавиру в дозе 300 мг два раза в день не происходит. Вывод абакавиру происходит путем метаболизма в печени с последующим выводом метаболитов преимущественно с мочой. В моче находится примерно 83% от принятой дозы абакавиру в неизменном виде и в виде метаболитов. Остальные с калом.
Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7:00. Средний общий клиренс ламивудина составляет около 0,32 л / ч / кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), который осуществляется органической катионной транспортной системой.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью - данные фармакокинетики были получены отдельно для абакавиру и ламивудина. Абакавир метаболизируется в печени. Фармакокинетика абакавиру изучалась у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью - 5-6). Результаты показали, что AUC абакавиру в среднем вырос в 1,89 раза и период полувыведения абакавиру - в 1,58 раза. AUC метаболитов при заболевании печени не менялся, хотя соотношение их формирования и вывода были снижены.
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности следует уменьшать дозу абакавиру. Отдельное фармацевтическую форму абакавиру (Зиаген) нужно применять для лечения данной группы пациентов. Фармакокинетика абакавиру у пациентов со средним или тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалась. Ожидается, что концентрация абакавиру в плазме будет изменяемой и существенно повышенной у пациентов этой группы. Кивекса противопоказана пациентам со средним и тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Данные, полученные для ламивудина у пациентов со средним и тяжелым степенью печеночной недостаточности, показали, что нарушения функции печени в значительной мере не влияет на фармакокинетику.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические данные получены для абакавиру и ламивудина отдельно. Абакавир первично метаболизируется печенью, примерно 2% абакавиру выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобная той, что у пациентов с нормальной функцией почек. Исследование ламивудина показали, что концентрация в плазме (AUC) повышенная у пациентов с нарушенной функцией почек в связи со снижением клиренса. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин следует уменьшать дозу препарата, поэтому применяют отдельную фармацевтическую форму ламивудина (Эпивир) для лечения этой группы пациентов.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклые, с маркировкой «GS FC2» с одной стороны.
Срок годности.
3 года. Не используйте после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить при температуре ниже 30 ° С, в недоступном для детей месте.
Упаковка.
30 таблетки в поливинилхлорид них блистерах или во флаконах из белого полиэтилена высокой плотности, с крышечкой, защищенной от детей, в картонной упаковке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания.
