- Международное название: Clopidogrel
- Фарм. группа: Антитромботические препараты
- ATС-код: B01AC04
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Клопидогрель
(CLOPIDOGREL)
Состав
действующее вещество: clopidogrel;
1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата в пересчете на клопидогрел 75 мг
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), полиэтиленгликоль 1500 (макрогол) (Е тысяча пятьсот двадцать один), натрия кроскармеллоза, кальция стеарат, г. этилцеллюлоза-16 (Е 461), титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа.
Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТС B01A C04.
Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика проявлений атеротромбоза:
- У пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - от 7 дней до 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий или атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
- У пациентов с острым коронарным синдромом:
- Без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения через кожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой
- С острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК), у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (язва, внутренне черепной кровоизлияние) наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст.
Способ применения и дозы.
Клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение препаратом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают лечение в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с АСК от 75 мг до 325 мг в сутки). Поскольку применение высоких доз АСК повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Есть данные, свидетельствующие в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.
У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК (с тромболитиками или без них). Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать не менее 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недели при этом заболевании не изучалась.
Побочные реакции. Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, она чаще всего возникает в первый месяц лечения. Побочные реакции распределены по органам, частота их возникновения определена следующим образом: часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны крови: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцит опенична пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцит опения, анемия.
Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Со стороны психики: очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: иногда - внутренне черепные кровотечения (в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение очень редко - изменение вкуса.
Со стороны органа зрения: редко - кровотечение в области глаза (конъюнктивы, очковая, ретинальная).
Со стороны органа слуха: редко - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - значительный кровоизлияние, кровотечение из раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия иногда - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальный кровоизлияние очень редко - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны пищеварительной системы: очень редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи: часто - подкожное кровоизлияние; иногда - сыпь, зуд, внутренне кожные кровоизлияния (пурпура); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозные высыпания, крапивница, экзема, плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия очень редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения: часто - кровотечения в месте инъекции; очень редко - лихорадка.
Лабораторные исследования: иногда - удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов.
Передозировки. При передозировке клопидогреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.
Применение в период беременности или кормления грудью. Не применяют. Неизвестно, попадает клопидогрел в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.
Дети. Не применяют.
Особенности применения.
Из-за риска кровотечения и неблагоприятных гематологических эффектов во время курса лечения необходимо, если появляются клинические симптомы, указывающие на кровотечение, срочно провести развернутый анализ крови и другие соответствующие тесты. Как и в случае других антитромбоцитарных средств, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний, в тех, кто получает лечение АСК, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2 гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa. Пациенты следует тщательно следить по любым признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. В случае планового хирургического вмешательства, не требует применения антитромбоцитарных средств, прием клопидогреля следует прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому должен применяться с осторожностью у пациентов, имеющих склонность к кровотечению (особенно желудочно-кишечного и внутренне глазной).
Пациентов следует предупредить, что если они принимают клопидогрел (отдельно или в комбинации с АСК), может понадобиться больше, чем обычно времени для остановки кровотечения, и они должны сообщать о любом необычную кровотечение (место или продолжительность) врачу. Перед хирургическим вмешательством или перед приемом любого нового препарата пациенты должны информировать врачей (в том числе стоматологов), что они принимают клопидогрел.
В период применения клопидогреля очень редко сообщалось о тромботическую тромбоци опеничну пурпура (ТТП), иногда - даже после кратковременного применения. Она характеризуется тромбоцитопения и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими проявлениями, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП - это потенциально фатальный состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. В них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.
Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме, а также к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.
Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие, как например Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля, нет.
К препаратов, подавляющих активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Варфарин. Одновременное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений.
Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa. Клопидогрел следует осторожно применять у пациентов, получающих сопутствующие ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa и поэтому могут иметь повышенный риск увеличения кровотечения, вызванные травмой, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями.
Ацетилсалициловая кислота. ACK не модифицирует опосредованное клопидогрелем подавление агрегации тромбоцитов, но клопидогрел усиливает влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг АСК раза в сутки в течение суток существенно не увеличивало продолжительность кровотечения, обусловленного приемом клопидогреля. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможна, при этом она приводит к повышенному риску кровотечения. Таким образом, следует быть осторожным относительно одновременного применения этих препаратов.
Гепарин. Клопидогрел не вызывает необходимости изменения дозы гепарина и не модифицирует влияние гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияет на подавление агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином возможно, и она приводит к росту риска кровотечения. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.
Тромболитические средства. У пациентов с острым инфарктом миокарда при одновременном применении клопидогреля, фибрин специфических или фибрин неспецифических тромболитических средств и гепарина частота случаев клинически значимых кровотечений подобна таковой, что спостеригаться в условиях введения тромболитических средств и гепарина одновременно с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты. Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за недостаточности исследований взаимодействия с другими НПВП, до сих пор не выяснено, увеличивается риск желудочно-кишечного кровотечения при применении НПВП. Итак, одновременное применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогреля должно проводиться с осторожностью.
Другая сопутствующая терапия. Не наблюдается клинически значимого фармакодинамического взаимодействия, если клопидогрель применяли одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при одновременном применении клопидогреля. Антациды не влияют на степень поглощения клопидогреля.
Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома P4502C9. Потенциально это может привести к повышению уровня в плазме крови таких препаратов, как фенитоин и тол бутамид, и НПВП, которые метаболизируются P4502C9. Фенитоин и тол бутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелем.
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), против эпилептические средства , гормонозаместительной терапии и антагонисты GPIIb / IIIa без признаков клинически значимого побочного действия.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb / IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Био трансформация клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. После приема дозы 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2:00 после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг / л). Абсорбция составляет, по крайней мере, 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующей в плазме крови соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг / л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается почти через час после приема.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 - 2В 6 и 3А 4 и в меньшей степени - 1А 1, 1А 2 и 2С 19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.
Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98% и 94% соответственно). Связки не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.
После применения пероральной дозы клопидогреля с пометкой 14С примерно 50% выделяется с мочой и около 46% - с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8:00 после однократного и повторного приема.
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) по сравнению с лицами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин) и с уровнями, которые наблюдались в других исследованиях у здоровых добровольцев. Хотя подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%), чем у здоровых добровольцев, увеличение продолжительности кровотечения было таким же, как у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогреля определялись в ходе исследований с одноразовыми и повторными дозами с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом (по шкале Child-Pugh, класс А или В). Применение суточных доз 75 мг клопидогреля в течение 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Максимальная концентрация клопидогреля как при однократной дозе, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечений были сравнимыми в обеих этих группах.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 º С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производители. ООО «Опытный завод« ГНЦЛС ». ООО «Фармекс Групп».
