- Международное название: Clopidogrel
- Фарм. группа: Антитромботические препараты
- ATС-код: B01AC04
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: clopidogrel; метил(+)- (S) – α – (2- хлорофеніл)- 6,7- дигідротієно [3,2 -с] піридин-5(4Н)-ацетат сульфат (1:1);
основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;
склад: 1 таблетка містить клопідогрелу бісульфату, еквівалентно клопідогрелу 75 мг;
допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, поліетиленгліколь 6000, крохмаль, повідон (Колідон К-30), крохмаль 1500, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, фармакоут 606 (НРМС), класел ЛФ (гідроксипропілцелюлоза), пропіленгліколь, титану діоксид, тальк, заліза оксид червоний.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В01АС04.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Клопігрел – антиагрегант. Клопідогрел інгібує аденозиндифосфат (АДФ)-індуковану агрегацію тромбоцитів шляхом пригнічення зв’язування АДФ з рецепторами на поверхні тромбоцитів і інгібування активації комплексу GPIIb/IIIa (основного рецептора для фібриногену). Також клопідогрел інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинених іншими факторами.
Клопідогрел діє шляхом необоротної зміни рецептора АДФ на тромбоциті; тромбоцити, які вступили у взаємодію з препаратом, пошкоджуються, і їх нормальна функція відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості розвитку нових тромбоцитів. Клопігрел не впливає на активність фосфодіестерази.
За хімічною структурою і механізмом дії клопідогрел близький до тиклопідину, однак на відміну від останнього більш рідко спричинює розвиток шкірно-алергічних реакцій, побічних ефектів з боку травного тракту і системи крові.
Фармакокінетика. Фармакологічна активність клопідогрелу пов’язана з активним метаболітом, тіоловим похідним, який утворюється шляхом окислення клопідогрелу в 2-оксоклопідогрел і подальшого гідролізу. Етап окислення регулюється в першу чергу ізоферментами цитохрому Р4502В6 та 3А4 і в меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.
Після прийому внутрішньо Клопігрел швидко абсорбується і піддається пресистемному метаболізму при первинному проходженні через печінку. Основний метаболіт – карбоксильне похідне – становить 85% від циркулюючої в крові вихідної речовини, однак фармакологічної активності не має. Біодоступність становить приблизно 50%, прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату. Максимальна концентрація первинного метаболіту в плазмі крові (приблизно 3 мг/л) досягається через 1 годину після прийому внутрішньо у дозі 75 мг. Через 2 години після прийому внутрішньо концентрація незміненого клопідогрелу в плазмі крові не визначається. Клопігрел і його основний метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми крові (98 і 94% відповідно). Приблизно 50% Клопігрелу екскретується із сечею і близько 46% - з калом протягом 5 днів. Дозозалежне інгібування агрегації тромбоцитів розвивається протягом 2 годин після одноразового прийому препарату. При повторному прийомі препарату в дозі 75 мг на добу максимальний ефект досягається через 3 - 7 днів. При досягненні рівноважного стану агрегація тромбоцитів інгібується на 40 - 60%. Агрегаційна здатність тромбоцитів і час кровотечі повертається до вихідного рівня на 5-й день після відміни Клопігрелу.
Показання для застосування. Клопігрел призначають для профілактики інфаркту міокарда та ішемічного інсульту хворим на атеросклероз.
Спосіб застосування та дози. Всередину, незалежно від прийому їжі, 75 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 150 мг. Курс лікування встановлюється індивідуально лікарем, залежно від стану хворого.
Побічна дія. За даними клінічних випробувань CAPRIE, була виявлена низка клінічно значущих побічних ефектів.
Геморагічні.
Загальна частота кровотеч – 9,3%.Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі (2% випадків, із них 0,7% випадків потребували госпіталізації), інші кровотечі (7,3%, із них 0,6% тяжких). Найбільш часто відмічались пурпура і носові кровотечі, менш часто – гематоми, гематурія і кон’юнктивіальні кровотечі. Частота внутрішньочерепних крововиливів становила 0,4%.
Гематологічні.
Тяжка нейтропенія (0,04%). У 2 пацієнтів із 9599, які отримували клопідогрел, кількість нейтрофільних гранулоцитів дорівнювала нулю. В ході лікування спостерігався 1 випадок апластичної анемії. Частота тяжкої тромбоцитопенії (<80x109/л) становила 0,2%, у поодиноких випадках повідомлялось про кількість тромбоцитів <30x109/л.
Шлунково-кишкові.
Загальна частота порушень з боку травного тракту (біль в епігастральній ділянці, диспептичні явища, гастрит і запор) становила 27,1%.
Кількість тяжких випадків становила 3%, випадків, які потребували ранньої відміни лікування, – 3,2%. Найбільш часто відмічались болі у животі, диспепсія, діарея і нудота. Більш рідко – запор, пошкодження зубів, блювання, метеоризм і гастрит.
Випадки діареї відмічались у 4,5% пацієнтів, важкої діареї – у 0,2% пацієнтів, пептичної виразки шлунка та 12-палої кишки – у 0,7% пацієнтів.
Центральна і периферична нервова система.
Загальна частота порушень з боку центральної і периферичної нервової системи (головний біль, запаморочення, парестезія) становила 22,3%.
Печінка і жовчовивідні шляхи.
Частота порушень функції печінки і жовчновідвідних шляхів становила 3,5%.
Інші.
Відмічались поодинокі випадки реакцій підвищеної чутливості, в основному шкірних реакцій (макулопапульозний та еритематозний висип, кропив’янка) і/ або свербіж.
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, пептична виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові або інтракраніальні кровотечі і крововиливи в сітківку, недавно проведені або такі, що плануються в найближчі дні оперативні втручання, травми; вагітність, лактація, дитячий вік.
Передозування. При прийомі 14 таблеток по 75 мг (1050 мг) препарату не було відмічено ніяких небажаних побічних явищ, а також необхідності у проведенні спеціальних терапевтичних дій.
Специфічного антидоту немає. За необхідності швидко відкоригувати подовжений час кровотечі ефект Клопігрелу може бути усунутий переливанням тромбоцитарної маси.
Особливості застосування. Хворим на гострий інфаркт міокарда не слід починати лікування клопідогрелом протягом перших днів після інфаркту міокарда. Через відсутність клінічних даних не рекомендується призначати препарат при нестабільній стенокардії, після черезшкірно транслюмінальної коронарної ангіопластики, аортокоронарного шунтування і при гострому ішемічному інсульті (менше 7 днів).
Як і інші антиагреганти, Клопігрел слід з обережністю призначати хворим зі збільшеним ризиком кровотеч унаслідок травми, оперативних втручань або патологічних станів. У випадку оперативних втручань, якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування Клопігрелом слід припинити за 7 днів до операції.
Препарат повинен з обережністю призначатися хворим з ризиком кровотеч (особливо шлунково-кишкових і внутрішньоочних), при порушеннях функції нирок, печінки. Хворих необхідно попереджати про можливість виникнення кровотеч і про необхідність інформувати лікаря про всі випадки виникнення кровотеч.
В експериментальних дослідженнях не виявлено негативної дії препарату на фертильність і негативної дії на плід, однак у зв’язку з відсутністю даних адекватних і добре контрольованих клінічних даних призначення препарату в період вагітності і лактації не рекомендується.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ризик розвитку кровотечі збільшується, якщо клопідогрел застосовують одночасно з іншими антиагрегантами, нестероїдними протизапальними препаратами, тромболітиками чи антикоагулянтами, препаратами цибулі, часнику, гінкго дволопатного, кінського каштана, а також із засобами, які призводять до розвитку тромбоцитопенії (антинеопластичні засоби, антитимоцитарний глобулін, стронцію-89 хлорид). Оскільки клопідогрел є інгібітором CYP2C9, він може призвести до збільшення концентрацій у плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою цього ферменту (флувастатин, фенітоїн, тамоксифен, толбутамід, торсемід, варфарин).
Варфарин. Одночасний прийом клопідогрелу з варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.
Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібуючого ефекту клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, однак препарат посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Безпека тривалого одночасного прийому ацетилсаліцилової кислоти та Клопігрелу не встановлена.
Гепарин. За даними клінічних досліджень, одночасний прийом клопідогрелу та гепарину не потребує корекції дози останнього і не впливає на антиагрегантну дію, однак безпека такої комбінації ще не встановлена, тому одночасний прийом цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Безпека одночасного прийому клопідогрелу з тромболітиками не встановлена, тому одночасний прийом цих препаратів потребує обережності.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічних дослідженнях одночасний прийом клопідогрелу і напроксену призводив до збільшення кількості прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Через відсутність даних про взаємодію препарату з іншими НПЗП невідомо, чи збільшується ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелу з іншими препаратами цієї групи, тому комбінований прийом клопідогрелу з НПЗП потребує обережності.
Інші комбінації препаратів. При прийомі клопідогрелу одночасно з атенололом або ніфедипіном не виявлено клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії. Фармакологічна активність клопідогрелу практично не змінюється при одночасному прийомі з фенобарбіталом, циметидином чи естрогенами. Фармакокінетика теофіліну чи дигоксину не змінюється при одночасному прийомі з клопідогрелом.
При проведенні клінічних досліджень у хворих, які приймали клопідогрел одночасно з діуретиками, бета-блокаторами, інгібіторами АПФ, антагоністами кальція, холестеринзнижувальними препаратами, вазодиляторами, протидіабетичними, протиепілептичними препаратами та препаратами гормонозамісної терапії, не було виявлено клінічно значущих побічних ефектів.
Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі 10 - 25°С. Термін придатності - 2 роки.
