- Международное название: Emtricitabine, tenofovir disoproxil and rilpivirine
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AR08
- Условие продажи: по рецепту
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КОМПЛЕРА®
COMPLERA®
Склад:
діючі речовини: emtricitabine, rilpivirine (as hydrochloride), tenofovir disoproxil (as fumarate);
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить емтрицитабіну 200 мг; рилпівірину 25 мг (у формі гідрохлориду); тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; крохмаль прежелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “GSI” з обох сторін.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХ J05A R08.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка
Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.
Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат іn vіvo перетворюється у тенофовір, нуклеозидний монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Емтрицитабін і тенофовір мають специфічну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.
Рилпівірин є діарилпіримідиновим ННІЗТ ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1.
Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що емтрицитабін і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до переривання ланцюгів ДНК.
Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців; не було свідчень щодо їх мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази ?, ? та мітохондріальну ДНК-полімеразу ? людини.
Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність комбінації емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру спостерігалася в клітинних культурах.
Антивірусна активність емтрицитабіну проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, клітинній лінії MAGI-CCR5 та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення ефективної концентрації 50 % (ЕС50) емтрицитабіну знаходилися в межах 0,0013-0,64 мкМ. Емтрицитабін демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2.
Рилпівірин демонстрував активність відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованій лінії Т-клітин; середнє значення ЕС50 для HIV-1/IIIB становило 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2, лікування ВІЛ-2 інфекції рилпівірину гідрохлоридом не рекомендується через відсутність клінічних даних. Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H), а також первинних ізолятів групи O.
Антивірусна активність тенофовіру проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. Показники ЕС50 знаходилися в межах 0,04-8,5 мкМ. Тенофовір демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та О та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2.
В дослідженнях взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру з НІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, зидовудин, тенофовір), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін, рилпівірин) та інгібіторами протеази (ІП) (ампренавір, індинавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.
Резистентність.
Згідно з доступними даними досліджень in vitro та досліджень за участю пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчеперелічені мутації у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування, можуть впливати на ефективність Комплери®: K65R, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M181I, M184V, Y188L, H22Y, F227C, M230I та M230L. Негативного впливу мутацій ННІЗТ (наприклад, мутацій K103N та L100I, самостійно або у комбінаціях), окрім вищезазначених, також не можна виключати, оскільки відповідних досліджень in vivo та за участю достатньої кількості пацієнтів не проводилося.
Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Комплерою®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами.
В клітинних культурах. Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком M184V або M184I мутацій при терапії емтрицитабіном або K65R мутації при терапії тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводити до зменшення чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. K65R, M184V та K65R+M184V мутації вірусу ВІЛ-1 залишаються повністю чутливими до рилпівірину.
Рилпівірин-резистентні штами відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Мутаціями, які виникали найбільш часто та асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.
У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусне лікування.
Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували рилпівірин в поєднанні з емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом, більший ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів групи рилпівірину спостерігався протягом перших 48 тижнів цих досліджень (11,5 % в групі рилпівірину і 4,2?? % у групі ефавіренцу). Низька частота вірусологічної невдачі, подібна між групами лікування, спостерігалася з 48-го до 96-го тижня дослідження (15 хворих, або 2,7 %, в групі рилпівірину і 14 хворих, або 2,6 %, в групі ефавіренцу). З цих випадків вірусологічної невдачі 5/15 (рилпівірин) та 5/14 (ефавіренц) спостерігалися у пацієнтів з базовим вірусним навантаженням ? 100 000 копій/мл.
У кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірину гідрохлорид у III фазі клінічних досліджень, було 78 випадків вірусологічної невдачі у пацієнтів, з доступною інформацією щодо генотипної резистентності для 71 з цих пацієнтів. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися найчастіше, були: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Найбільш поширені мутації були однаковими в аналізах на 48-му та 96-му тижнях. У дослідженнях наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У 52 % пацієнтів з вірусологічною невдачею в групі рилпівірину було продемонстровано появу супутніх ННІЗТ та НІЗТ мутацій. Мутаціями, пов’язаними з резистентністю до НІЗТ, що розвинулися протягом періоду лікування в трьох або більше пацієнтів, були K65R, K70E, M184V/I та K219E.
Протягом 96 тижнів у меншої кількості пацієнтів у групі рилпівірину з вихідним вірусним навантаженням ? 100 000 копій/мл виявлялися заміщення, пов’язані з резистентністю, та/або фенотипічна резистентність до рилпівірину (7/288), ніж у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл (30/262). Серед тих пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до рилпівірину, 4/7 хворих з вихідним вірусним навантаженням ? 100 000 копій/мл та 28/30 хворих з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл мали перехресну резистентність до інших ННІЗТ.
Перехресна резистентність. Істотної перехресної резистентності не було продемонстровано між рилпівірин-резистентними штамами ВІЛ-1 та емтрицитабіном чи тенофовіром або між емтрицитабін- чи тенофовір-резистентними штамами і рилпівірином.
Фармакокінетика
Всмоктування.
Біоеквівалентність однієї таблетки Комплери®, вкритої оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну у дозі 200 мг, однієї вкритої оболонкою таблетки рилпівірину (гідрохлориду) у дозі 25 мг та однієї вкритої оболонкою таблетки тенофовіру дизопроксилу (фумарату) у дозі 245 мг встановлювалась після прийому одноразової дози здоровими пацієнтами після їжі. Після перорального прийому Комплери® з їжею емтрицитабін активно і швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 2,5 години після прийому. Максимальна концентрація тенофовіру в плазмі крові спостерігалася через 2 години, рилпівірину – звичайно впродовж 4-5 годин. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату ВІЛ-1 інфікованими пацієнтами тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувався та перетворювався на тенофовір. Абсолютна біодоступність емтрицитабіну після прийому 200 мг у формі твердих капсул становила 93 %. При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце біодоступність тенофовіру становила близько 25 %. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома. Прийом Комплери® здоровими особами одночасно з їжею легкої (390 ккал) або стандартної калорійності (540 ккал) призводив до підвищення концентрацій рилпівірину та тенофовіру в плазмі крові порівняно з прийомом препаратів натщесерце. Cmax та AUC рилпівірину підвищувалась на 34 % та 9 % (їжа легкої калорійності) та 26 % та 16 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Cmax та AUC тенофовіру підвищувались на 12 % та 28 % (їжа легкої калорійності) та 32 % та 38 % (їжа стандартної калорійності) відповідно. Концентрація емтрицитабіну не залежить від прийому їжі. Комплеру® слід приймати під час їжі з метою забезпечення оптимального всмоктування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл.
При внутрішньовенному введенні об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру як окремих компонентів становив 1 400 мл/кг та 800 мл/кг відповідно. Після перорального застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як окремих компонентів емтрицитабін та тенофовір широко розподіляються по всьому організму. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становить < 4 % і не залежить від концентрації в межах
0,02-200 мкг/мл. In vitro 99,7 % рилпівірину зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 % та 7,2 % відповідно у діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.
Біотрансформація.
Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолового компонента з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомерів (приблизно 9 % дози) та з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-О-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження іn vіtro показали, що рилпівірину гідрохлорид головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А. Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtro метаболізм лікарських препаратів, що опосередковуються будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини та беруть участь у біотрансформації лікарських препаратів. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, ензим, відповідальний за глюкуронідацію.
Виведення.
Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі приблизно 86 % та фекаліях приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну визначали в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.
Період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози 14С-рилпівірину близько 85 % і 6,1 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незміненому вигляді з фекаліями в середньому складало 25 % прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1 % дози) була виявлена у сечі.
Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою (за допомогою транспортерів органічних аніонів людини [hOAT1]), при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому виді з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливим механізмом виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.
Пацієнти літнього віку.
Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише двох пацієнтів віком від 65 років.
Стать.
Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру аналогічна у чоловіків і жінок, клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.
Етнічне походження.
Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці, пов’язаних з етнічним походженням.
Діти.
Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігалась у дорослих. Фармакокінетика рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей та підлітків вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей не можуть бути сформульовані через обмежену кількість даних.
Порушення функції нирок.
Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані з безпеки довготривалого застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційна користь лікування переважає ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Не рекомендується призначати Комплеру® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Порушення функції печінки
Немає необхідності у корекції дози Комплери® для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Комплери® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (Чайльд-Туркотт-П’ю (ЧТП) клас С) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С
Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту В, є аналогічною тій, що спостерігається у здорових пацієнтів та інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції.
Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що ко-інфекція вірусом гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію до рилпівірину.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування вірусу імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1) у дорослих пацієнтів з вірусним навантаженням ? 100 000 копій РНК/мл, які раніше не отримували антиретровірусне лікування, та у яких відсутні мутації, що спричиняють резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), тенофовіру або емтрицитабіну.
Призначаючи лікування Комплерою®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами, слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Комплери®, наприклад:
- протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
- антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;
- інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
- системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;
- трава звіробою звичайного (Hypericum perforatum).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження взаємодії Комплери® з іншими лікарськими засобами не проводились. Оскільки Комплера® містить емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які спостерігались з цими препаратами окремо можуть виникати і з Комплерою®. Дослідження взаємодії цих препаратів проводилися лише у дорослих.
Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP) 3А. Препарати, які індукують або пригнічують фермент CYP3A, можуть впливати на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»).
Лікарські засоби, протипоказані до одночасного застосування з Комплерою®
Одночасне застосування Комплери® та препаратів, які індукують фермент CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.
Одночасне застосування Комплери® та інгібіторів протонної помпи спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (через підвищення рівня pH шлунка), що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.
Лікарські засоби, не рекомендовані до одночасного застосування з Комплерою®
Комбінований препарат Комплера® не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, що містять емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Комплеру® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком необхідності коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином.
Через схожість з емтрицитабіном Комплеру® не слід застосовувати одночасно з аналогами цитидину, такими як ламівудин. Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Диданозин. Одночасне застосування Комплери® та диданозину не рекомендується (див. Таблицю 1).
Препарати, які виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, одночасне застосування Комплери® з лікарськими засобами, які знижують функцію нирок або виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.
Слід уникати застосування Комплери® одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, наприклад аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2 (алдеслейкіну).
Інші ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Одночасне застосування Комплери® з іншими ННІЗТ не рекомендується.
Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності
Інгібітори ферментів цитохрому P450. Одночасне застосування Комплери® з лікарськими засобами, які пригнічують дію ферменту CYP3A, призводить до підвищення рівня рилпівірину у плазмі крові.
Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT. Комплеру® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes). Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та препаратами, які подовжують інтервал QTк на електрокардіограмі. Надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу та 300 мг один раз на добу) у здорових осіб спричиняли подовження інтервалу QTк на ЕКГ.
Субстрати P-глікопротеїнів. Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїну in vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC50) складає 9,2 мкМ). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад дабігатрану етексилату).
Було виявлено, що рилпівірин in vitro пригнічує білок-транспортер MATE-2K зі значенням IC50 ? 2,7 нм. Клінічна важливість цих даних невідома.
Інші взаємодії
Взаємодії між компонентами Комплери® та іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, наведено у Таблиці 1 (підвищення позначається як «?», зниження - як «?», відсутність змін – як «?»).
| Таблиця 1. Взаємодії між окремими компонентами Комплери® та іншими лікарськими засобами | |||||
| Лікарські засоби за терапевтичними групами | Вплив на концентрації лікарських засобів у сироватці крові Зміна середньої процентної концентрації діючої речовини в AUC, Cmax, Cmin |
Рекомендації стосовно одночасного застосування з Комплерою® | |||
| ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ | |||||
| Антиретровірусні препарати | |||||
| Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ/Н[т]ІЗТ) | |||||
| Диданозин/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Одночасне застосування Комплери® та диданозину не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»). | |||
| Диданозин (400 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 |
Диданозин: AUC: ? 12 % Cmin: дані відсутні Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||||
| Диданозин/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення концентрації диданозину в плазмі та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зниженням числа лімфоцитів CD4 у результаті внутрішньоклітинної взаємодії, яка підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Доза диданозину 250 мг одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом була пов’язана повідомленнями про високу частоту випадків вірусологічної невдачі під час лікування декількома контрольованими комбінаціями для лікування ВІЛ-1-інфекції. |
||||
| Інгібітори протеази (ІП) потенційовані (із застосуванням низьких доз ритонавіру) | |||||
| Атазанавір/ритонавір/ емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Одночасне застосування Комплери® та інгібіторів протеази, потенційованих ритонавіром, викликає підвищення концентрації рилпівірину в плазмі крові (пригнічення ферментів CYP3A).
Немає потреби в корекції дози. |
|||
| Атазанавір/ритонавір/ рилпівірин | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| Атазанавір (300 мг 1 раз на добу)/ ритонавір (100 мг/1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг/1 раз на добу) |
Атазанавір: AUC: ? 25 % Cmax: ? 28% Cmin: ? 26 % Тенофовір: AUC: ? 37 % Cmax: ? 34 % Cmin: ? 29 % |
||||
| Дарунавір/ритонавір/ емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| Дарунавір (800 мг 1 раз на добу)/ ритонавір (100 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 |
Дарунавір: AUC: ? Cmin: ? 11 % Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? 130 % Cmin: ? 178 % Cmax: ? 79 % |
||||
| Дарунавір (300 мг 1 раз на добу)/ ритонавір (100 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу) |
Дарунавір: AUC: ? Cmin: ? Тенофовір: AUC: ? 22 % Cmin: ? 37 % |
||||
| Лопінавір/ритонавір/ емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| Лопінавір (400 мг 2 рази на добу)/ ритонавір (100 мг 2 рази на добу)/ рилпівірин1 (м’які капсули) |
Лопінавір: AUC: ? Cmin: ? 11 % Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? 52 % Cmin: ? 74 % Cmax: ? 29 % |
||||
| Лопінавір (400 мг 2 рази на добу)/ ритонавір (100 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу) |
Лопінавір/ритонавір: AUC: ? Cmax: ? Cmin: ? Тенофовір: AUC: ? 32 % Cmax: ? Cmin: ? 51 % |
||||
| Антагоністи CCR5 | |||||
| Маравірок/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Клінічно значуща взаємодія не очікується. Немає потреби в корекції дози. |
|||
| Маравірок/рилпівірин | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| Маравірок (300 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу) |
AUC: ? Cmax: ? Концентрація тенофовіру не вимірювалась, взаємодія не очікується. |
||||
| Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази | |||||
| Ралтегравір/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Клінічно значуща взаємодія не очікується. Немає потреби в корекції дози. |
|||
| Ралтегравір/рилпівірин | Ралтегравір: AUC: ? 9 % Cmin: ? 27 % Cmax: ? 10 % Рилпівірин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||||
| Ралтегравір (400 мг 2 рази на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Ралтегравір: AUC: ? 49 % C12h: ? 3 % Cmax: ? 64 % (механізм взаємодії невідомий) Тенофовір: AUC: ? 10 % C12h: ? 13 % Cmax: ? 23 % |
||||
| Інші противірусні препарати | |||||
| Рибавірин | Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась. | Клінічно значуща взаємодія не очікується. Немає потреби в корекції дози. |
|||
| Телапревір (750 мг кожні 8 годин)/ рилпівірин |
Телапревір: AUC: ? 5 % Cmin: ? 11 % Cmax: ? 3 % Рилпівірин: AUC: ? 78 % Cmin: ? 93 % Cmax: ? 49 % |
Немає потреби в корекції дози. | |||
| Протигрибкові | |||||
| Кетоконазол/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Одночасне застосування Комплери® з азольними протигрибковими препаратами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину в плазмі (пригнічення ферментів CYP3A). При застосуванні рилпівірину у дозі 25 мг немає потреби у корекції дози. |
|||
| Кетоконазол (400 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 Флуконазол2 Ітраконазол2 Посаконазол2 Вориконазол2 |
Кетоконазол: AUC: ? 24 % Cmin: ? 66 % Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? 49 % Cmin: ? 76 % Cmax: ? 30 % |
||||
| Кетоконазол/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| Антимікобактеріальні препарати | |||||
| Рифабутин/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). При одночасному застосуванні Комплери® з рифабутином, слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою®, протягом усієї тривалості лікування рифабутином. | |||
| Рифабутин (300 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) рилпівірин (25 мг 1 раз на добу) Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) рилпівірин (50 мг 1 раз на добу) |
Рифабутин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? 25-О-дезацетил-рифабутин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? 42 % Cmin: ? 48 % Cmax: ? 31 % Рилпівірин: AUC: ? 16 %* Cmin: ?* Cmax: ? 43 %* * - у порівнянні з застосуванням рилпівірину 25 мг 1 раз на добу |
||||
| Рифабутин/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| Рифампіцин/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з рифампіцином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. | |||
| Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 |
Рифампіцин: AUC: ? Cmin: дані відсутні Cmax: ? 25-дезацетил-рифампіцин: AUC: ? 9 % Cmin: дані відсутні Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? 80 % Cmin: ? 89 % Cmax: ? 69 % |
||||
| Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 раз на добу) |
Рифампіцин: AUC: ? Cmax: ? Тенофовір: AUC: ? Cmax: ? |
||||
| Рифапентин2 | Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась. | Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з рифапентином, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. | |||
| Антибіотики класу макролідів | |||||
| Кларитроміцин Еритроміцин | Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась. | Одночасне застосування Комплери® з антибіотиками-макролідами може спричинити підвищення концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A). За можливості, слід призначати альтернативні препарати, такі як азитроміцин. |
|||
| АНТИКОНВУЛЬСАНТИ | |||||
| Карбамазепін Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн |
Взаємодія із жодним компонентом препарату Комплера® не вивчалась. | Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з цими антиконвульсантами, оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. | |||
| ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ | |||||
| Дексаметазон (системне застосування, за винятком одноразового застосування) | Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась. | Не слід застосовувати Комплеру® у поєднанні з дексаметазоном для системного застосування (за винятком одноразового застосування), оскільки одночасне застосування може спричинити суттєве дозозалежне зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (індукція ферменту CYP3A) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. Слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів, особливо для довготривалого лікування. |
|||
| ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ | |||||
| Омепразол/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з інгібіторами протонної помпи, оскільки це може спричинити суттєве зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка) та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. | |||
| Омепразол (20 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 Лансопразол2 Рабепразол2 Пантопразол2 Езомепразол2 |
Омепразол: AUC: ? 14 % Cmin: дані відсутні Cmax: ? 14 % Рилпівірин: AUC: ? 40 % Cmin: ? 33 % Cmax: ? 40 % |
||||
| Омепразол/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ | |||||
| Фамотидин/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Комбінацію Комплери® та антагоністів H2-рецепторів слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину у плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Слід застосовувати лише ті блокатори H2-рецепторів, які можуть призначатися один раз на добу. Необхідно застосовувати жорсткий розклад прийому H2-рецепторів: щонайменше за 12 годин до або мінімум через 4 години після прийому Комплери®. |
|||
| Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг за 12 годин до прийому рилпівірину)/ рилпівірин1 Циметидин2 Нізатидин2 Ранітидин2 |
Рилпівірин: AUC: ? 9 % Cmin: дані відсутні Cmax: ? |
||||
| Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг за 2 години до прийому рилпівірину)/ рилпівірин1 |
Рилпівірин: AUC: ? 76 % Cmin: дані відсутні Cmax: ? 85 % |
||||
| Фамотидин (одноразовий прийом у дозі 40 мг через 4 години після прийому рилпівірину)/ рилпівірин1 |
Рилпівірин: AUC: ? 13 % Cmin: дані відсутні Cmax: ? 21 % |
||||
| Фамотидин/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| АНТАЦИДИ | |||||
| Антациди (наприклад гідроксид алюмінію або магнію, карбонат кальцію) | Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась. | Комбінацію Комплери® та антацидів слід застосовувати з обережністю, оскільки одночасне застосування може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові (зниження абсорбції, підвищення рівня pH шлунка). Антациди слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після прийому Комплери®. | |||
| НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ | |||||
| Метадон/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | При одночасному застосуванні метадону та Комплери® немає потреби у корекції дози. Однак рекомендується проведення клінічного спостереження, оскільки може з’явитися необхідність корекції підтримувальної терапії метадону для деяких пацієнтів. |
|||
| Метадон (індивідуальна доза 60-100 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин | R(-) метадон: AUC: ? 16 % Cmin: ? 22 % Cmax: ? 14 % Рилпівірин: AUC: ?* Cmin: ?* Cmax: ?* *на основі історичного контролю |
||||
| Метадон/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Метадон: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Тенофовір: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||||
| АНАЛЬГЕТИКИ | |||||
| Парацетамол/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Корекція дози не потрібна. | |||
| Парацетамол (одноразовий прийом у дозі 500 мг)/ рилпівірин1 |
Парацетамол: AUC: ? Cmin: дані відсутні Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? Cmin: ? 26 % Cmax: ? |
||||
| Парацетамол/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ | |||||
| Етинілестрадіол/ норетиндрон/ емтрицитабін |
Взаємодія не досліджувалася. | Корекція дози не потрібна. | |||
| Етинілестрадіол (0,035 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин Норетиндрон (1 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин |
Етинілестрадіол: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? 17 % Норетиндрон: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ?* Cmin: ?* Cmax: ?* *на основі історичного контролю |
||||
| Етинілестрадіол/ норетиндрон/ тенофовіру дизопроксилу фумарат |
Етинілестрадіол: AUC: ? Cmax: ? Тенофовір: AUC: ? Cmax: ? |
||||
| АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ | |||||
| Дигоксин/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Корекція дози не потрібна. | |||
| Дигоксин/рилпівірин | Дигоксин: AUC: ? Cmin: дані відсутні Cmax: ? |
||||
| Дигоксин/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| АНТИКОАГУЛЯНТИ | |||||
| Дабігатрану етексилат | Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась. | Не слід виключати ризик підвищення концентрації дабігатрану у плазмі крові (пригнічення Р-глікопротеїну в кишечнику). Комбінацію Комплери® та дабігатрану етексилату слід застосовувати з обережністю. |
|||
| АНТИДІАБЕТИЧНІ ПРЕПАРАТИ | |||||
| Метформін/емтрицитабін | Взаємодія не вивчалась. | Корекція дози не потрібна. | |||
| Метформін (850 мг разова доза)/ рилпівірин |
Метформін: AUC: ? Cmin: дані відсутні Cmax: ? |
||||
| Метформін/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не вивчалась. | ||||
| РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ | |||||
| Звіробій звичайний (Hypericum perforatum) | Взаємодія з жодним з компонентів препарату Комплера® не вивчалась. | Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з препаратами, які містять звіробій звичайний, оскільки це може спричинити значне зменшення концентрації рилпівірину в плазмі крові та втрату терапевтичного ефекту Комплери®. | |||
| ІНГІБІТОРИ HMG CO-A РЕДУКТАЗИ | |||||
| Аторвастатин/ емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Корекція дози не потрібна. | |||
| Аторвастатин (40 мг 1 раз на добу)/ рилпівірин1 |
Аторвастатин: AUC: ? Cmin: ? 15 % Cmax: ? 35 % Рилпівірин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? 9 % |
||||
| Аторвастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
| ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5 ТИПУ (PDE-5) | |||||
| Силденафіл/емтрицитабін | Взаємодія не досліджувалася. | Корекція дози не потрібна. | |||
| Силденафіл (одноразовий прийом у дозі 50 мг)/ рилпівірин1 Варденафіл2 Тадалафіл2 |
Силденафіл: AUC: ? Cmin: дані відсутні Cmax: ? Рилпівірин: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||||
| Силденафіл/тенофовіру дизопроксилу фумарат | Взаємодія не досліджувалася. | ||||
1 Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату. Рекомендована доза відповідає 25 мг рилпівірину один раз на добу.
2 Ці препарати належать до класу, в межах якого можуть спостерігатись аналогічні взаємодії.
Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами
Емтрицитабін. Іn vitro емтрицитабін не пригнічує метаболізм, опосередкований будь-якою з наступних ізоформ CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не пригнічує фермент, що відповідає за глюкуронідацію. Клінічно значущі взаємодії відсутні при одночасному застосуванні емтрицитабіну з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нелфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіром), рибавірину або адефовіру дипівоксилу разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.
Фіксована комбінація емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату. Одночасне застосування з такролімусом не призводило до будь-яких клінічно значущих взаємодій.
Особливості застосування.
Пацієнти мають бути проінформовані, що на сьогодні антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-інфекцію, і при цьому зберігається ризик передачі ВІЛ-інфекції іншим людям при статевих контактах або контакті з кров’ю навіть при застосуванні Комплери®. Слід продовжувати вживати відповідних заходів для запобігання передачі ВІЛ-інфекції.
Вірусологічна невдача та розвиток резистентності. Застосування Комплери® не оцінювали у пацієнтів з попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Даних для підтвердження ефективності застосування Комплери® пацієнтам з попередньою невдачею лікування ННІЗТ недостатньо. Призначаючи лікування Комплерою®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами, слід керуватися даними генотипного тестування на резистентність.
У сумарному аналізі ефективності двох клінічних досліджень III фази (C209 і C215) тривалістю 96 тижнів пацієнти, які отримували лікування за схемою емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, мали вищий ризик вірусологічної невдачі (17,6 % при лікуванні рилпівірином проти 7,6 % ефавіренцом) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ? 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,9 % при лікуванні рилпівірином проти 2,4 % ефавіренцом). Частота вірусологічної невдачі у пацієнтів, що отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин на 48-му та 96-му тижнях становила 9,5 % та 11,5 % відповідно, порівняно з 4,2 % і 5,1 % в групі прийому комбінації емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат + ефавіренц. Різниця між частотою нових вірусологічних невдач у період з 48 по 96 тиждень у групах рилпівірину та ефавіренцу не була клінічно значущою. Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Серцево-судинна система. У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Рилпівірин, що застосовується у рекомендованій дозі по 25 мг 1 раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Комплеру® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes).
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами. Не слід одночасно застосовувати Комплеру® з лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Одночасне застосування Комплери® та диданозину: не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення концентрації диданозину в плазмі крові та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними.
Ниркова недостатність. Не рекомендується призначати Комплеру® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами. Якщо одночасного прийому Комплери® та нефротоксичних засобів неможливо уникнути, слід здійснювати щотижневий контроль функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).
Рекомендується оцінювати кліренс креатиніну в усіх пацієнтів перед початком лікування Комплерою® та контролювати функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфатів у сироватці) кожні 4 тижні протягом першого року лікування та надалі через кожні три місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові явища під час отримання адефовіру дипівоксилу, можливо, буде необхідна більш часта перевірка функції нирок.
Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у пацієнта, який отримує Комплеру®, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції» щодо проксимальної тубулопатії). Оскільки препарат Комплера® є комбінованим препаратом і зміна інтервалу дозування окремих її компонентів неможлива, необхідно припинити лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зі зниженням рівня фосфатів у сироватці до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можуть застосовуватись як окремі препарати.
Вплив на кістки. За допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДЕРА) в обох дослідженнях III фази (C209 та C215) спостерігався вплив рилпівірину у порівнянні із контрольним, загальним та фоновим режимом терапії на зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) всього тіла та мінерального складу кісток (МСК) на 48-му та 96-му тижні. За допомогою ДЕРА було визначено, що невелике, проте клінічно суттєве зниження МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня було аналогічним для групи рилпівірину та контрольної групи на 48-му та 96-му тижні. Не виявлено різниці у змінах МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня у групі рилпівірину порівняно з контрольною групою, у загальній популяції або у пацієнтів, які отримують базисне лікування, включаючи тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Під час 144?тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.
Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.
Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які проходять антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.
Лікарям слід керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із ко-інфекцією вірусу гепатиту В (HBV).
