- Международное название: Ciclosporin
- Фарм. группа: Иммуносупрессанты
- ATС-код: L04AA01
ІНСТРУКЦІЯ
ДЛЯ МЕДИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ
НЕОЛЕМ
(NEOLEM)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: cyclosporine; цикло[[(Е)-(2S,3R,4R)-3-гідрокси-4-метил-2-(метиламіно)-6-октеноїл]-L-2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];
основні фізико-хімічні властивості: в’язкий, прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин без сторонніх нерозчинних домішків, із запахом спирту;
склад: 1 мл розчину містить 100 мг циклоспорину А;
допоміжні речовини: спирт етиловий абсолютний, вітамін Е поліетиленгліколь 1000 cукцинат, олія рицинова гідрогенізована поліоксил 40, поліетиленгліколь 400.
Форма випуску. Розчин для внутрішнього застосування.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС: L04А A01.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Імуносупресивний препарат. Блокує швидку активацію Т-лімфоцитів та інгібує синтез цитокінів (особливо інтерлейкіну-2), активацію генів на рівні транскрипції. Циклоспорин в організмі людини зв’язується з внутрішньоклітинним білком циклофіліном та створює комплекс, який, у свою чергу, зв’язується із внутрішньоклітинною фосфатазою – кальцінейрином та пригнічує її активність. Внаслідок цього порушується активація цитоплазматичної субодиниці ядерного фактора активованих Т-лімфоцитів (ЯФАТ). Неактивована клітинна складова ЯФАТ не може проникнути у ядро, наслідком чого є блокування дозрівання ЯФАТ і транскрипції гена інтерлейкіну-2.
Циклоспорин чинить значний імунодепресивний ефект на лімфоцити. Він пригнічує реакції, опосередковані цими клітинами, серед них: імунітет відносно алотрансплантату, гіперчутливість сповільненого типу, реакцію “трансплантат - проти господаря”
Ця дія на лімфоцити специфічна та оборотна. Препарат не має негативного впливу на кровотворення і на функцію фагоцитів. При лікуванні циклоспорином хворі менш схильні до інфекцій, ніж ті, які одержували інші імуносупресивні препарати. Циклоспорин сприяє тривалій життєздатності трансплантованої тканини.
Фармакокінетика.
Після застосування препарату внутрішньо максимальна концентрація в крові досягається через 1-4 год. Біодоступність циклоспорину дорівнює 30%. Циклоспорин розподіляється, головним чином, позасудинно. До 90% препарату зв’язується з білками та ліпопротеїнами плазми. Циклоспорин метаболізується у печінці, а також позапечінковими ферментними системами за участю реакцій мікросомального окислення та реакцій кон’югації з глюкуроновою та сірчаною кислотами. Виведення препарату з організму відбувається, головним чином, з жовчю. Проникає у грудне молоко.
Показання до застосування.
Профілактика гострого і хронічного відторгнення трансплантата після трансплантації нирок, печінки, серця, сполучення серце-легені, легенів або алогенної підшлункової залози, кісткового мозку.
Лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, що попередньо отримували інші імуносупресивні засоби.
Аутоімунні захворювання (ендогенний увеіт, нефротичний синдром).
Ревматоїдний артрит із високим ступенем активності і, як правило, резистентний до використання засобів базисної терапії у хворих старше 18 років.
Псоріаз із високим ступенем активності при нерезультативному лікуванні іншими препаратами у хворих старше 18 років.
Атопічний дерматит після припинення системної терапії кортикостероїдами у хворих старше 18 років.
Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують внутрішньо. Вибір початкової дози і корекцію режиму дозування протягом лікування проводять з урахуванням концентрації Неолему в крові. Препарат слід приймати регулярно з інтервалом 12 год перед, під час або після їди.
За одну годину до прийому Неолему не рекомендується пити грейпфрутовий сік.
Неолем можна застосовувати у дітей, старше 3 років, у тих же дозах, що й у дорослих.
При трансплантації органів Неолем призначають не пізніше, як за 12 год. Дозу 10-15 мг/кг на добу для дорослих розподіляють на дві рівні частини і приймають з інтервалом у 12 год. Таку добову дозу слід застосовувати протягом 1-2 тижнів після операції, після чого дозу поступово знижують, залежно від рівня Неолему в крові, до підтримуючої у межах від 2 до 6 мг/кг на добу, розподіляючи її на 2 прийоми. У разі застосування препарату разом з іншими імунодепресивними препаратами, можливе його призначення на початку лікування в менших дозах (3-6 мг/кг на добу).
За 1 добу перед трансплантацією кісткового мозку препарат застосовують для дорослих у дозі 10 -15 мг/кг на добу. Далі підтримуюча терапія повинна проводитись протягом не менше 3 міс. (бажано 6 міс.). Після цього дозу поступово знижують до повного завершення лікування (бажано не більше 1 року після проведення трансплантації). Добову дозу препарату слід розподілити на два прийоми з інтервалом у 12 год.
На початку лікування ревматоїдного артриту препарат застосовують для дорослих у дозі 3,5 мг/кг на добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом у 12 год. У подальшому підтримують рівень циклоспорину в крові в межах 250-800 нг/мл. У разі незадовільного ефекту дозу поступово підвищують максимально до 5 мг/кг на добу. Підтримуюча доза підбирається індивідуально, залежно від перебігу хвороби. Неолем можна призначати разом з низькими дозами глюкокортикоїдів та/або з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). Для досягнення необхідного ефекту Неолему, тривалість лікування може становити 12 тижнів.
З метою досягнення ремісії при лікуванні ендогенного увеїту препарат застосовують у дозі 5 мг/кг на добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом у 12 год. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу можна знижувати до 0,5 – 1 мг/кг на добу. У тих випадках, коли спостерігається погіршення клінічного стану хворих, можливе продовження терапії з поступовим зменшенням дози за 4-тижневий інтервал до дози 2,5 мг/кг на добу. У тих випадках, коли після зниження дози спостерігається підвищення активності запальних процесів, дозу необхідно підвищити до рівня, на якому протизапальна терапія була достатньою. Неолем можливо приймати разом з глюкокортикостероїдами у тих випадках, коли монотерапія останніми була неефективною. Якщо протягом 3 міс. терапії препаратом Неолем не було досягнуто бажаного ефекту, слід перейти на інше лікування. У разі нормальної функції нирок з метою досягнення ремісії при лікуванні нефротичного синдрому препарат застосовують у дозі 5 мг/кг на добу з поступовим зниженням до мінімальної ефективної кількості. За наявності порушень функції нирок (рівень креатиніну у сироватці понад 140 ммоль/л) початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Далі дози слід коригувати залежно від ефекту (протеїнурія) і рівня креатиніну у сироватці, але доза у дорослих пацієнтів не повинна бути вищою за 5 мг/кг на добу. Неолем можливо застосовувати разом із низькими дозами глюкокортикоїдів у разі резистентності до монотерапії останніх. За відсутності задовільного ефекту від лікування протягом 3 міс., препарат відміняють.
З метою досягнення ремісії при лікуванні псоріазу препарат застосовують дорослим у початковій дозі 2,5 мг/кг на добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом 12 год. У разі недостатньої ефективності через 1 міс. від початку лікування можна підвищити добову дозу до 5 мг/кг. Лікування препаратом слід припинити, якщо не спостерігалося задовільного ефекту протягом 6-тижневого курсу терапії у дозі 5 мг/кг на добу. У пацієнтів, стан яких потребує швидкого досягнення ефекту, початкова добова доза може становити 5 мг/кг.
При атопічному дерматиті – початкова доза 2.5 мг/кг/добу. У тяжких випадках доза може бути збільшена до 5 мг/кг/добу. При досягненні позитивного клінічного результату, дозу необхідно поступово знижувати до повної відміни.
Пацієнтам похилого віку Неолем слід призначати обережно і контролювати рівень креатиніну у сироватці та рівень Неолему в крові, беручи до уваги можливе зниження функції нирок. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, корекція дози Неолему не потрібна.
Спосіб приготування розчину для прийому внутрішньо.
Необхідну кількість Неолему відміряють за допомогою шприца-дозатора, який додається і додають до води, фруктового соку (крім соку цитрусових) або в молочний напій у співвідношенні 1:20. Під час приготування розчину не слід використовувати пластмасовий посуд. Приготований таким чином розчин слід випити відразу цілком, можливий залишок в посуді ополоснути невеликою кількістю напою для розведення і випити. Зовнішні частини шприца після використання слід висушити паперовою серветкою і вкласти шприц до захисного футляру. Шприц не мити водою, спиртом або іншими рідинами і завжди використовувати в цілковито сухому вигляді.
Побічна дія.
З боку ШКТ, печінки: відчуття тяжкості в епігастральній ділянці, зникнення апетиту, нудота, блювання, анорексія, болі в шлунку, діарея, відчуття печіння в руках і ногах (особливо на початку лікування); набряки ясен, порушення функції печінки.
З боку серцево-судинної системи: підвищення АТ (особливо у пацієнтів з трансплантатом серця).
Інші: порушення функції нирок, швидка втомлюваність, тремор, иноді мігрені, шкірні висипання, можливо алергічного походження, анемія середньої важкості, підвищення концентрації калію, кальцію і сечової кислоти в крові; пониження вмісту магнію в крові, збільшення ваги, водянка, панкреатит, відчуття оніміння, судоми, дисменорея або минуща аменорея, надмірне оволосіння.
Рідко відмічаються: судоми м’язів, м’язова слабкість або міопатія. У пацієнтів з трансплантатом печінки можуть виникати симптоми енцефалопатії, зміни зору, втрата свідомості, тромбоцитопенія, пов’язана з мікроангіопатичною гемолітичною анемією і нирковою недостатністю (гемолітичний уремічний синдром). Неоплазія і лімфопроліферативні захворювання характерні при прийомі інших імуносупресивних засобів.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до циклоспорину та компонентів, що входять до його складу;
тяжкі інфекційні захворювання;
злоякісні новоутворення (за винятком злоякісних новоутворень шкіри);
передпухлинне ураження нирок;
ниркова і/або печінкова недостатність;
неконтрольована артеріальна гіпертензія;
гіперурикемія;
гіперкаліємія;
вагітність і період лактації;
застосування циклоспорину дітям до 18 років протипоказано для лікування псоріазу, ревматоїдного артриту та атопічного дерматиту.
Передозування. Дані про передозування Неолему обмежені. Симптомами передозування можуть бути блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, тяжка ниркова недостатність. Якщо висока доза препарату була прийнята нещодавно, слід провести промивання шлунка. Показана також симптоматична терапія. Треба враховувати, що препарат неможливо видалити за допомогою гемодіалізу та гемосорбції.
Особливості застосування. Необхідний постійний контроль за рівнем Неолему в крові протягом всього курсу лікування. Визначення концентрації Неолему в крові здійснюється за допомогою радіоімунологічного методу із застосуванням моноклональних антитіл, безпосередньо перед прийомом чергової дози. У пацієнтів після трансплантації органів концентрація Неолему в крові як у разі монотерапії, так і при комбінуванні Неолему з преднізолоном, повинна становити 500 - 800 нг/мл. Рівні Неолему слід встановлювати 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів після проведення трансплантації, один раз на тиждень протягом від 3 до 6 тижнів, а у разі амбулаторного лікування – один раз у 2-3 міс. Контроль за станом пацієнта при підборі дози проводять через 2 доби.
У пацієнтів після трансплантації органів дозу Неолему регулюють залежно від рівня концентрації Неолему в крові. При появі ознак нефротоксичності слід підвищити дозу імунодепресивних препаратів для зниження рівня Неолему при додержанні загального рівня імуносупресії. При порушенні функції печінки слід застосовувати менші дози Неолему. При аутоімунних захворюваннях верхню межу дозування регулюють залежно від рівня креатиніну у сироватці. У разі підвищення рівня креатиніну у сироватці більше, як на 30% порівняно з вихідними величинами, дозу препарату Неолем слід знизити. Якщо зменшення дози Неолему не привело до зниження рівня креатиніну у сироватці крові, лікування препаратом Неолем слід припинити.
При підвищенні артеріального тиску на тлі терапії Неолемом необхідно негайно розпочати антигіпертензивне лікування, причому перевагу у виборі слід надавати тим препаратам, які фармакокінетично не мають небажаного впливу на Неолем. У тих випадках, коли антигіпертензивна терапія не приводить до зниження артеріального тиску, слід знизити дозу Неолему.
Під час лікування Неолемом можливе виникнення гіперкаліємії або її посилення. Тому необхідно контролювати показник рівня калію у сироватці крові у хворих із значними порушеннями функції нирок. Неолем може спричинити незначне оборотне підвищення рівня ліпідів у крові. Тому рекомендується визначати рівень ліпідів до початку лікування і через 1 міс. терапії Неолемом. У разі наявності гіперліпідемії можливе зниження дози Неолему або корекція вмісту жиру в їжі.
Їжа з високим вмістом жиру може спричинити індукцію ліпази печінки, що призводить до підвищення концентрації Неолему в крові. З метою запобігання зміни біодоступності препарату протягом всього курсу терапії рекомендується вживати їжу з приблизно однаковим вмістом жиру.
У пацієнтів з глюкокортикоїдозалежною нефропатією відбуваються зміни структури нирок, навіть при нормальних рівнях креатиніну у сироватці; тому пацієнтам, які перебували на лікуванні препаратом Неолем протягом 1 року і більше, доцільно проводити біопсію нирок.
У разі виникнення лімфопроліферативних захворювань лікування препаратом Неолем слід негайно припинити.
Пацієнтам, які перебувають на лікуванні препаратом Неолем, не рекомендується проведення вакцинації живими ослабленими вакцинами через ризик підвищення реплікації вірусу.
При появі слабкості та болю у м’язах на фоні терапії Неолемом слід провести дослідження рівню креатинфосфокінази (через можливий ризик розвитку рабдоміолізу і гострої печінкової недостатності).
У пацієнтів з псоріазом у разі появи нетипових для цієї хвороби шкірних симптомів слід провести біопсію шкіри.
Хворим, у яких були виявлені злоякісні зміни шкіри або їх симптоми, застосування препарату Неолем можливе лише після відповідної терапії вищезазначеної патології, а також у разі відсутності будь-якого альтернативного лікування.
У зв’язку з можливим ризиком появи злоякісних симптомів з боку шкіри пацієнтам не рекомендується перебувати під сонцем або приймати ультрафіолетові ванни протягом всього курсу терапії препаратом Неолем.
Пацієнти, які приймають препарат Неолем, повинні додержуватися суворого дієтичного режиму з низьким вмістом калію в їжі і не повинні приймати препарати, які підвищують рівень калію в крові, а також калійвмісні препарати. Флавонові речовини, які є у соку грейпфрута, впливають на цитохром Р4503А . Тому не рекомендується пити грейпфрутовий сік в інтервалі за 1 год. до прийому препарату Неолем. Прийом великої кількості алкогольних напоїв може підвищити рівень Неолему у хворих після трансплантації нирки.
Після припинення прийому Неолему іноді спостерігаються реакції “трансплантат – проти господаря”, у таких випадках рекомендується продовжити лікування препаратом, після чого, зазвичай, досягається задовільний ефект.
Контроль лабораторних показників. При тривалому лікуванні препаратом Неолем слід постійно контролювати показники функції нирок (рівні креатиніну, сечовини й сечової кислоти у сироватці крові), печінки, рівень артеріального тиску і калію у сироватці.
Вагітність та лактація. Застосування препарату під час вагітності та лактації можливе лише в тому випадку, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Неолем здатний приникати крізь плацентарний бар’єр і виділятися з грудним молоком. Тому, за необхідності застосування препарату під час лактації, годування груддю слід припинити. До сьогодні нема повідомлень про ембріотоксичну та тератогенну дії Неолему.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
При одночасному застосуванні Неолему з інгібіторами АПФ, противірусними препаратами, антибіотиками групи аміноглікозидів, цефалоспоринів, амфотерицином В, а також триметопримом, ко-тримоксазолом, ципрофлоксацином, мелфаном, нестероїдними протизапальними засобами підвищується нефротоксичність Неолему.
Неолем при одночасному застосуванні підвищує ефект хінідину та його похідних, теофіліну та його похідних, вальпроату натрію та його похідних.
Пероральні контрацептиви, протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), метронідазол, макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), пристинаміцин, блокатори кальцієвих каналів, блокатори гістамінових Н2-рецепторів, а також доксициклін, пропафенон здатні підвищувати концентрацію Неолему в крові за рахунок інгібування ферментів, які беруть участь у метаболізмі та екскреції Неолему (цитохром Р4503А).
Протиепілептичні препарати (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати, бензодіазепіни, бутирофенон та його похідні, аміноглютетимід, естрогени та комбіновані естроген-гестагенні препарати, фенотіазин та його похідні, рифампіцин, ізоніазид, метамізол, а також сульфаміди, триметоприм здатні знижувати концентрацію Неолему в крові за рахунок індукції ферментів, які беруть участь у метаболізмі та екскреції Неолему (цитохром Р4503А).
При одночасному застосуванні з ловастатином, колхіцином підвищується ризик розвитку міопатії.
При комбінованій терапії Неолему з іміпенемом та циластином можливе підвищення концентрації Неолему, що може стати причиною виникнення ознак нейротоксичності (тремтіння, підвищена збудливість).
При одночасному застосуванні Неолему з іншими імунодепресивними препаратами підвищується ризик виникнення інфекцій та лімфопроліферативних захворювань.
Із врахуванням того, що ніфедипін сприяє ушкодженню ясен, його не слід застосовувати одночасно з Неолемом у пацієнтів із захворюваннями ясен, які виникли на фоні лікування Неолемом.
Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, темному та недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 2 роки.
