- Международное название: Nevirapine
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AG01
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Невирапин
(NEVIRAPINE)
Общая характеристика:
международное и химическое названия: nevirapine,
11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-5Н-дипірідо-[3,2-b:2’,3’-e][1,4] диазепина-6-он
основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого, или светло-желтого цвета с фаской и риской
1 таблетка содержит 200 мг неверие пену в пересчете на 100% сухое вещество;
целлюлоза микрокристаллическая, кальций водород фосфат дигидрат, лактоза, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, аэросил, магния стеарат.
Форма выпуска. Таблетки.
Фармакологическая группа. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Код АТС J05A G01.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека первого типа. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимер азы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трех фосфатами. Не подавляет реверсивную транскриптазы ВИЧ-2 и человеческие альфа, бета, гамма или сигма ДНК-полимер азы. В комбинации с зидовудином уменьшает количество вирусов в сыворотке крови и увеличивает количество CD4-клеток. При совместном приеме с зидовудином увеличивает продолжительность времени до прогрессирования заболевания или смерти больных по сравнению с приемом только зидовудина. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов.
Фармакокинетика.
Всасывания. Невирапин после приема внутрь быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. Биодоступность в 12 здоровых взрослых после однократного приема препарата составила 93 ± 9% для таблеток 50 мг и 91 ± 8% для суспензии для перорального приема. После однократного приема препарата в дозе 200 мг максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигалась через 4 ч и составляла 2 ± 0,4 мкг / мл (7,5 мкмоль). При курсовом применении препарата наблюдалось линейное увеличение максимальной концентрации в плазме крови Cmax неверие пену в плазме в диапазоне доз 200-400 мг / сут.
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не влияет на абсорбцию неверие пену.
Распределение препарата в организме. Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После внутривенного введения здоровым взрослым предполагаемый объем распределения Vd составлял 1,21 ± 0,09 л / кг, что подтверждает хорошее распределение неверие пену в тканях человека. Хорошо проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке. Концентрация неверие пену в спинномозговой жидкости составляет 45% (± 5%) от концентрации в плазме.
При концентрации в плазме 1-10 мкг / мл связывается с белками плазмы на 60%.
Минимальное равновесное распределение Cssmin достигалась при применении препарата в дозе 400 мг / сут и составила 4,5 ± 1,9 мкг / мл (17 ± 7мкмоль) (n = 242).
Метаболизм и выведение из организма. Метаболизируется с помощью печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.
Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.
Было показано, что невирапин способен индуцировать микросомальные ферменты системы P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется примерно 1,5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса неверие пену при приеме препарата внутрь по 200 мг 2 раза / сут в течение 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного периода полувыведения T1 / 2 из 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 мг / сут.
Фармакокинетика при клинических случаях. Фармакокинетические параметры не меняются в зависимости от возраста (в интервале 19-68 лет) или этнической принадлежности. Объем распределения Vd у женщин несколько выше, чем у мужчин, но при приеме препарата однократно и многократно любых связанных с полом значительных различий в концентрации неверие пену не было обнаружено.
При проведении фармакокинетических исследований у ВИЧ-1 инфицированных детей установлено, что площадь пидфармакокинетичнои кривой AUC и максимальная концентрация в плазме крови Cmax повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация неверие пену в плазме крови линейно снижалась со временем.
Клиренс неверие пену в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс неверие пену у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. Период полувыведения T1 / 2 после достижения равновесного распределения Css составил в среднем 25,9 ± 9,6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).
При длительном применении период полувыведения T1 / 2 в терминальную фазу меняется в зависимости от возраста и составляет в возрасте от 2 месяцев до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.
Показания. ВИЧ-1 инфекция у взрослых и детей (в сочетании с другими антиретровирусными препаратами). Профилактика передачи ВИЧ-1 инфекции от матери к плоду женщинам, не получают антиретровирусными лечения во время родов. Профилактика ВИЧ-1 инфекции у младенцев (невирапин может быть назначен однократно матери во время родов и однократно младенцу в течение 72 часов после рождения).
Способ применения и дозы. Взрослым назначают в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение первых 14 дней (вводный период, во избежание риска развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).
Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода применения неверие пену (200 мг / сут) появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.
Прием неверие пену необходимо прекратить пациентам с умеренным или выраженными изменениями показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ (L-гамма-глютамин-трансфер азы)) к тому времени, когда эти показатели не вернутся к исходному уровню. После этого невирапин можно снова назначать по 200 мг / сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза / сут) следует проводить с большой осторожностью после длительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении изменений показателей печени прием неверие пену следует окончательно прекратить.
Пациентам, не получавших невирапин более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг / сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза / сут.
Для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку рекомендуют однократное введение неверие пену беременной во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг / кг массы тела.
Детям в возрасте от 2 месяцев до 8 лет назначают в дозе 4 мг / кг 1 раз в сутки в течение первых 14 дней, затем по 7 мг / кг 2 раза в сутки. Доза для детей в возрасте от 8 лет и старше составляет 4 мг / кг 1 раз в сутки в течение первых 14 дней, затем по 4 мг / кг 2 раза в сутки.
Суточная доза пациентам любого возраста не должна превышать 400 мг.
Рекомендуемый режим дозирования неверие пену пациентам с нарушениями функции печени, почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, не разработан.
Побочное действие.
Аллергические реакции: макулопапулезная эритематозная кожная сыпь, сопровождающаяся зудом или без него, который возникает на туловище, лице или конечностях (большинство случаев сыпи отмечается в течение первых 28 дней).
Аллергические реакции: лихорадка, артралгия, миалгия, лимфоаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из следующих симптомов: гепатитом, эозинофилией, гранулоцит опения, нарушением функции почек и симптомами, свидетельствующими о поражении других внутренних органов. В некоторых случаях отмечались анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (что иногда приводили к летальному исходу).
Со стороны ЖКТ: изменения лабораторных показателей функционального состояния печени (повышение активности ГГТ (L-гамма-глютамин-трансфер азы) (чаще всего), АЛТ (аланин-аминотрансфер азы), АСТ (аспартат-аминотрансфер азы), ЛФК (щелочной фосфатазы) и уровня общего билирубина). Сообщалось о случаях развития желтухи, а также выраженных или угрожающих жизни гепатотоксических реакций (в т. Ч. Фульминантного гепатита). Также отмечались тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
Со стороны системы кроветворения: гранулоцит опения (чаще у детей).
Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.
Прочие: лихорадка, миалгия.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная функциональная недостаточность печени.
Передозировки. У пациентов при передозировке Неверие пену в суточной дозе 800-1800 мг / сутки с продолжительностью лечения до 15 дней отмечался отек, узловатая эритема, головная боль, бессонница, тошнота, образование инфильтратов легких, сыпь, головокружение, рвота и потеря массы тела.
Лечение. При острой передозировке показано промывание желудка, искусственное вызывание рвоты, энтеросорбенты, высокая очистительная клизма; в тяжелых случаях - коррекция кислотно-щелочного равновесия КЛР и электролитов плазмы, форсированный диурез.
При хронической передозировке бывает достаточно отмены препарата для исчезновения симптомов отравления. Специфического антидота нет.
Особенности применения. Следует учитывать, что первые 8 недель лечения невирапином является критическим периодом, требует тщательного наблюдения за пациентами для быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т. Ч. Синдром Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла), выраженного гепатита или почечной недостаточности . В течение вводного 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.
Прием неверие пену следует прекратить, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражением полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, еозинофилии , гранулоцит опения, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушения функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не назначается.
Пациенты должны быть информированы о том, что главным симптомом токсического действия препарата является появление сыпи, и поэтому с появлением каких-либо изменений кожных покровов следует немедленно обратиться к врачу. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости увеличения дозы до момента полного исчезновения дерматологических реакций в случае их появления в первые 14 дней лечения.
Большая часть высыпаний, связанных с приемом неверие пену, наблюдается в течение первых 6 недель после начала лечения, поэтому следует тщательно контролировать состояние кожных покровов в этот период времени.
Назначение преднизолона (в дозе 40 мг / сут в течение первых 14 дней применения неверие пену) приводит к уменьшению частоты возникновения сыпи, связанного с назначением неверие пену, но одновременно может приводить к увеличению частоты возникновения сыпи в течение первых 6 недель лечения невирапином.
Нарушение начального режима дозирования препарата (по 200 мг / сут в течение вводного периода) повышает частоту развития кожных реакций.
Следует учитывать, что при приеме неверие пену риск развития гепатотоксических реакций, фульминантного гепатита и печеночной недостаточности (особенно в первые 8 недель приема препарата или в более поздний срок). Поэтому прием неверие пену следует прекратить при появлении изменений показателей функции печени до тех пор, пока эти показатели не вернутся к исходному уровню. При повторном появлении таких изменений прием неверие пену должен быть окончательно прекращен.
Повышенный уровень АЛТ (аланин-аминотрансфер азы), АСТ (аспартат-аминотрансфер азы) до начала антиретровирусной терапии увеличивает риск развития побочных эффектов со стороны печени при назначении препарата. Пациенты должны быть информированы о том, что с появлением каких-либо изменений со стороны печени следует немедленно обратиться к врачу.
Следует учитывать, что при применении неверие пену как монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов к препарату. Поэтому невирапин следует назначать в комбинации по крайней мере с двумя антиретровирусными препаратами (преимущественно такими, которые ранее больным не применялись).
На фоне лечения невирапином могут отмечаться побочные эффекты, характерные для всех антиретровирусных средств (анемия, панкреатит, периферические нейропатии, тромбоцитопении). Причинная связь этих проявлений с приемом препарата маловероятно.
У пациентов, получающих невирапин, возможно прогрессирования заболеваний, включая оппортунистические инфекции, связанные с ВИЧ-1 инфекцией. Поэтому данная категория пациентов должна быть под наблюдением врача.
Отдаленные эффекты неверие пену в настоящее время не известны.
Прием неверие пену не умаляет риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте. В период применения препарата рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.
Пациенты должны быть проинформированы о необходимости ежедневного приема неверие пену. Доза препарата не должна изменяться без консультации с врачом. Если прием очередной дозы был пропущен, следует принять следующую дозу как можно скорее. Не допускается удвоение пропущенной дозы.
При одновременном применении препарата и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящихся на диализе, рекомендуется назначать невирапин в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс. У пациентов с клиренсом креатинина КК> 20 мл / мин коррекция дозы не требуется.
Контроль лабораторных показателей.
Следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в первые 6 мес. При увеличении значений АЛТ (аланин-аминотрансфер азы) и АСТ (аспартат-аминотрансфер азы) в 2 раза стоит чаще контролировать функции печени. Если значение АЛТ (аланин-аминотрансфер азы) и АСТ (аспартат-аминотрансфер азы) превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, препарат следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное назначение неверие пену, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг / сут с последующим увеличением до 400 мг / сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени препарат следует отменить.
Бессимптомное повышение ГГТ (L-гамма-глютамин-трансфер азы) не является показанием для отмены неверие пену.
С появлением клинических и лабораторных (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени, кроме ГГТ (L-гамма-глютамин-трансфер азы)) признаков гепатита невирапин полностью отменяют и повторно не назначают.
Результаты экспериментальных исследований.
В исследованиях, проведенных на лабораторных животных не выявлено мутагенного и кластогенных действия в серии экспериментов in vitro и in vivo, включая оценку генных мутаций в микроорганизмов.
Влияние на способность управлять транспортом и механизмами.
Специальных исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и механизмами не проводилось. Но есть сообщения о возникновении сонливости при применении неверие пену. При возникновении сонливости пациентам, которые применяют невирапин, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.
Беременность и лактация.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения неверие пену при беременности не проводилось. Поэтому невирапин при беременности назначают только в тех случаях, когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить ребенка грудью из-за риска инфицирования ребенка.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Усиливает эффект других противовирусных препаратов, ингибирующих репликацию (обратной транскриптазы) ретровирусов (зидовудин, ламивудин, ставудин, диданозин, зальцитабин). Индукторы цитохрома Р450 (рифампицин, рифабутин) уменьшают концентрацию препарата в крови, блокаторы (циметидин, макролиды) повышают и удлиняют период полувыведения Т1 / 2. Данные о совместном применения неверие пену и других препаратов, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 (CYPЗА), или влияющих на активность этого фермента, в настоящее время недостаточны, поэтому совместное применение этих препаратов должно проводиться под тщательным терапевтическим контролем.
Невирапин снижает в плазме уровень контрацептивных средств (этинилэстрадиола и норэтиндрона).
При одновременном назначении неверие пену и препаратов, содержащих экстракты зверобоя, возможно снижение концентрации первого в крови, в результате чего вероятность развития устойчивости ВИЧ-1 к препарату возрастает.
Условия и сроки хранения. Хранят в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Срок годности - 2 года.
Условия отпуск. По рецепту.
Упаковка. По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 6 или 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.
