- Международное название: Posaconazole
- Фарм. группа: Противогрибковые средства для системного применения
- ATС-код: J02AC04
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Ноксафил
(NOXAFIL)
Состав
действующее вещество: posaconazole;
1 мл суспензии содержит Посаконазол (микронизированного) 40 мг
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, симетикон, натрия бензоат (E 211), натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная, глицерин, ксантановая камедь, раствор глюкозы, титана диоксид (Е 171), ароматизатор вишневый искусственный, вода очищенная.
Лекарственная форма.
Суспензия оральная.
Фармакологическая группа.
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.
Код АТС J02A C04.
Клинические характеристики.
Показания.
Орофарингеальный кандидоз, в том числе у пациентов с резистентностью к итраконазолу и флуконазола.
Инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью к амфотерицина В, итраконазола или вориконазола или у пациентов с непереносимостью этих препаратов.
Резистентность определяется как прогрессирования инфекции или отсутствие эффекта от применения эффективных противогрибковых средств в терапевтических дозах в течение не менее 7 дней.
Кандидоз пищевода или кандидемия у пациентов с резистентностью к амфотерицина В, флуконазолу или итраконазола или у пациентов с непереносимостью этих препаратов.
Резистентность определяется как прогрессирования инфекции или отсутствие эффекта от применения эффективных противогрибковых средств в терапевтических дозах в течение минимального периода лечения (персистирующая фунгемия - 3 дня, инфекции без фунгемии - 7 дней кандидоз пищевода - 14 дней).
Фузариоз, зигомикоз, криптококкоз, хромобластомикоз и мицетома у пациентов с резистентностью к другой терапии или при непереносимости других лекарственных средств.
Кокцидиоидоз.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у взрослых и детей старше 13 лет, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами у пациентов с повышенным риском развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к Посаконазол или любого другого компонента препарата.
Одновременное применение:
субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином (поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко - двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsades de pointes)
алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма).
Способ применения и дозы.
Препарат применяют взрослым и детям старше 13 лет. Применяется внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.
Рекомендуемые дозы согласно показаниям Таблица 1
Показания Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции / пациенты с непереносимостью других лекарственных средств
400 мг (10 мл) 2 раза в сутки. У пациентов, которые не переносят обычную пищу или жидкие нутрицевтики, Ноксафил применяется по 200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, период восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Кокцидиоидоз
400 мг (10 мл) 2 раза в сутки. У пациентов, которые не переносят обычную пищу или жидкие нутрицевтики, Ноксафил применяется по 200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, период восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Орофарингеальный кандидоз
200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней.
Резистентный орофарингеальный кандидоз
или кандидоз пищевода 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки. Продолжительность лечения зависит от тяжести течения основного заболевания и клинического ответа на лечение.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций 200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Продолжительность лечения зависит от продолжительности нейтропении или иммуносупрессии.
Увеличение дозы Ноксафил более 800 мг в сутки не приводит к повышению эффективности лечения.
Применение при нарушении функции почек.
Нарушение функции почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей Посаконазол, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.
Применение при нарушении функции печени.
Соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы в этой категории больных не определены. Во время клинических исследований у небольшого количества пациентов с нарушением функции печени наблюдалось увеличение времени полувыведения Посаконазол.
Побочные реакции.
В таблице 2 приведены нежелательные явления, связанные с лечением, зарегистрированные в исследованиях с участием 2400 пациентов; 172 пациенты получали Посаконазол течение 6 месяцев и дольше, из них 58 пациентов получали Посаконазол течение 12 месяцев и дольше.
Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота (6%) и головная боль (6%).
Таблица 2
Нежелательные явления, связанные с лечением, о которых сообщалось при применении Посаконазол (n = 2400), с частотой возникновения ≥ 1% (частые ≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥ 1/1000, <1/100) жидкие (≥ 1/10000, <1/1000).
Со стороны крови и лимфатической системы
Частые нейтропения
Редкие тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия
Жидкие гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцит опенична пурпура, панцитопения, коагулопатия, кровоизлияние
Расстройства иммунной системы
Редкие аллергические реакции
Жидкие реакции гиперчувствительности
Эндокринные расстройства
Жидкие надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропина
Расстройства метаболизма и питания
Частые дисбаланс электролитов, анорексия
Редкие гипергликемия
Психические расстройства
Жидкие психические расстройства, депрессия
Неврологические расстройства
Частые парестезии, головокружение, сонливость, головная боль
Редкие судороги, нейропатия, гипестезия, тремор
Жидкие цереброваскулярные события, энцефалопатия, периферическая нейропатия, обмороки
Со стороны органов зрения
Редкие затуманивание зрения
Жидкие диплопия, скотома
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Жидкие ухудшение слуха
Карди ные нарушения
Редкие синдром удлинения QT, изменение ЭКГ, сердцебиение
Жидкие аритмия типа "torsade de pointes", внезапная смерть, желудочная тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда
Сосудистые нарушения
Редкие артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
Жидкие тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Жидкие легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты
Желудочно-кишечные расстройства
Частые рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, вздутие живота
Редкие панкреатит
Жидкие кишечные кровотечения, илеус
Расстройства пищеварительной системы
Частые повышение АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ
Редкие повреждения гепатоцитов (были случаи тяжелых поражений печени с фатальными последствиями), гепатит, желтуха, гепатомегалия
Жидкие печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печенки, астериксис
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частые высыпания
Редкие образования язв во рту, алопеция
Жидкие синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Нечастые боли в спине
Со стороны мочевыделительной системы
Редкие острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина
Жидкие почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редкие нарушения менструального цикла
Жидкие боль в молочных железах
Организм в целом
Частые повышения температуры тела, астения, усталость
Редкие отек, боль, лихорадка
Жидкие отек языка и лица
Связанные с лечением серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось с частотой 1% каждый у пациентов с инвазивными микозами, включали изменения концентрации других лекарственных средств, повышение активности печеночных ферментов, тошноту, сыпь и рвота. Серьезные побочные реакции, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших Посаконазол с целью профилактики, включали билирубинемии, повышение активности печеночных ферментов, повреждения гепатоцитов, тошноту и рвоту.
Редкие и единичные серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось в течение клинических испытаний Посаконазол, включали адреналовую недостаточность, аллергические и / или реакции гиперчувствительности.
Кроме того, редкие случаи двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) наблюдались у пациентов, получавших Посаконазол.
Единичные случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоци опеничнои пурпура были отмечены, главным образом, у пациентов, получавших циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата или реакции «трансплантат против хозяина».
Передозировки.
В течение клинических испытаний несколько пациентов получали Посаконазол в дозе до 1600 мг в сутки без дополнительных нежелательных явлений, которые были зафиксированы при применении Посаконазол в меньших дозах. Случайная передозировка было зарегистрировано у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.
Посаконазол не удаляется при гемодиализе.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Опыт применения Посаконазол у беременных женщин недостаточен. В опытах на животных была обнаружена токсическое действие препарата на плод. Посаконазол вызывал скелетные мальформации у крыс при дозах, ниже терапевтические дозы для людей. В кроликов Посаконазол обнаружил эмбриотоксическое действие в дозах, превышающих терапевтические. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение Посаконазол в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Посаконазол выводится в молоко крыс. Экскреция Посаконазол в грудное молоко не изучена. Поэтому Посаконазол применяется у женщин, которые кормят грудью, только тогда, когда ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск для младенца.
Дети.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории.
Особенности применения.
Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между Посаконазол и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует соблюдать осторожность при применении Посаконазол у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолов.
Печеночная токсичность. В клинических исследованиях наблюдались редкие реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и / или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей без прекращения терапии и лишь в редких случаях было необходимо прекращения лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, злокачественное заболевание крови) при применении Посаконазол.
Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа многих ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Однако не следует применять Посаконазол вместе с препаратами, которые удлиняют интервал QT и / или являются субстратами CYP3A4.
Следует соблюдать осторожность при применении Ноксафил у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно:
при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
при синусовой брадикардии
при диагностированной симптоматической аритмии
при одновременном применении лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT (другие от указанных в разделе «Противопоказания»).
Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии Посаконазол.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований влияния Посаконазол на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эффект других лекарственных средств на фармакокинетику Посаконазол
Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для вывода р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию Посаконазол в плазме крови.
Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал С max (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») Посаконазол на 43% и 49% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина или похожих индукторов (например, рифампицин), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.
Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и фенитоина или похожих индукторов (например, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.
Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол (200 мг / сут) на 39% каждый. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и циметидина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.
Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Не наблюдалось клинически значимого влияния на биодоступность Посаконазол при одновременном применении с антацидами, антагонистами Н2-рецепторов (кроме циметидина) или ингибиторами протонной помпы, поэтому коррекция дозы Посаконазол не нужна.
Глипизид (разовая доза - 10 мг) не имел клинически значимого влияния на С max и AUC Посаконазол.
Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.
Эффект Посаконазол на фармакокинетику других лекарственных средств
Посаконазол не метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450 (в клиническом смысле). Но Посаконазол является ингибитором CYP3A4 и поэтому плазменные концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментным путем, могут повышаться при применении с Посаконазол.
Алкалоиды спорыньи. Хоть и не исследовалось in vitro или in vivo, Посаконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), что может привести эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и Посаконазол противопоказано.
Алкалоиды барвинка. Хоть и не исследовалось in vitro или in vivo, Посаконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может привести нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать одновременного применения Посаконазол и алкалоидов барвинка, если только преимущество от комбинированной терапии не превышает риск для пациента. При необходимости одновременного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоидов барвинка.
Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, Посаконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышал концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. Перед началом применения Посаконазол у пациентов, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, к ¾ фактической дозы). Во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.
Такролимус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза - 0,05 мг / кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовала госпитализации и / или отмены Посаконазол. Перед началом применения Посаконазол у пациентов, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). Во время лечения Посаконазол и по его завершении следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.
Сиролимус. У здоровых добровольцев применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало С max и AUC сиролимуса (разовая доза - 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза соответственно. При назначении Посаконазол пациентам, которые принимают сиролимус, дозу последнего следует уменьшить (например, до 1/10 фактической дозы) и часто контролировать концентрацию сиролимуса в крови. Концентрацию сиролимуса в крови рекомендуется контролировать перед началом лечения, во время лечения и после завершения лечения Посаконазол, корректируя при необходимости дозу сиролимуса.
Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).
Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Применение Посаконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней повышало С max и AUC мидазолама (разовая доза - 0,4 мг внутривенно) в среднем в 1,3 и в 4,6 раза соответственно. Посаконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней повышал Сmax и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 и 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования Посаконазол повышали максимальной концентрации и AUC мидазолама (разовая доза - 2 мг внутрь) в 2,2 и 4,5 раза соответственно. При одновременном применении Посаконазол в дозе 200 мг или 400 мг (внутрь) увеличивал период полувыведения мидазолама приблизительно с 3 - 4:00 до 8 - 10:00. Рекомендовано корректировать дозу бензадиазепинив, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, при одновременном применении с Посаконазол.
Зидовудин (AZT), ламивудин (3TC), ритонавир, индинавир. Клинические исследования показали отсутствие клинического взаимодействия этих препаратов с Посаконазол, в связи с чем коррекция их дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Поскольку ингибиторы протеазы являются субстратами фермента CYP3A4, существует вероятность того, что Посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало С max и AUC атазанавира (+300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза соответственно. В меньшей степени применения Посаконазол у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало С max и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритона веру 1 раз в сутки в течение 7 дней) - в среднем в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты - субстраты фермента CYP3A4 - вместе с Посаконазол для своевременного выявления возможных побочных и / или токсических реакций.
Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловля астатин, аторвастатин). Применение Посаконазол (50 мг, 100 мг и 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней) повышало С max и AUC симвастатина (40 мг однократно) в среднем в 7,4-11,4 раз и в 5,7-10,6 раза в соответствии. Повышенные концентрации ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы в плазме крови могут вызывать развитие рабдомиолиза. Рекомендовано снижение дозы ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы при одновременном применении с Посаконазол. Необходимо постоянное наблюдение за пациентами, которые принимают статины вместе с Посаконазол для своевременного выявления возможных побочных и / или токсических реакций.
Блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). Хоть и не исследовалось in vitro или in vivo, при одновременном применении с Посаконазол рекомендуется частый мониторинг побочных и / или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости - коррекция их дозы.
Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому Посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с Посаконазол и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.
Сульфонилмочевина. У некоторых пациентов при одновременном применении глипизида и Посаконазол отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и Посаконазол.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Механизм действия
Посаконазол - мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, что катализирует важный этап биосинтеза эргостерола. В результате Посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности против дрожжевых и плесневых грибов, включая грибы рода Candida (в том числе штаммов C. albicans, резистентных к флуконазолу, вориконазола и итраконазола, C. krusei i С. glabrata, что менее чувствительны к флуконазолу, C . lusitaniae, что менее чувствительны к амфотерицина В), Aspergillus (в том числе штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазола, итраконазола и амфотерицина В) и против грибов, которые считаются нечувствительными к азолов, таких как Зигомицеты (например, штаммы Absidиa, Mucor, Rhizopus i Rhizomucor). In vitro Посаконазол обнаружил фунгицидное действие против штаммов Aspergillus, диморфных грибов (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei и Coccidioides immitis) и некоторых грибов рода Candida. При моделировании инфекционного процесса на животных Посаконазол обнаружил широкий спектр активности против инфекций, вызванных дрожжевыми и плесневыми грибами. Но соответствующей корреляции между МПК и эффективностью лечения не установлено.
Микробиология
В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях Посаконазол продемонстрировал активность в отношении таких микроорганизмов: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.
В экспериментах in vitro Посаконазол обнаружил активность также против таких микроорганизмов: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii , Wangiella dermatitidis, Absidia spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp .. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность Посаконазол при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не установлены.
Резистентность
В лабораторных условиях не удалось получить штаммы C. albicans, устойчивые к Посаконазол. Лабораторные штаммы Аspergillus fumigatus, которые спонтанно мутировали, выявили снижение чувствительности к Посаконазол с частотой от 1 × 10-8 до 1 × 10-9. Клинические штаммы Candida albicans и Aspergillus fumigatus со значительно сниженной чувствительностью к Посаконазол встречались редко, при этом четкой зависимости между сниженной чувствительностью к Посаконазол и его клинической эффективности не установлено. Известны случаи клинической эффективности Посаконазол при микозах, вызванных возбудителями, устойчивыми к другим азолов. С этим согласуется эффективность in vitro Посаконазол против многих штаммов Аspergillus и Candida, обнаружили резистентность к другим азолов и / или амфотерицина
При исследовании комбинаций Посаконазол с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Фармакокинетика.
Абсорбция
Средняя продолжительность абсорбции Посаконазол (tmax) - 3:00 (больные) и 5:00 (здоровые добровольцы). Фармакокинетика Посаконазол линейная при однократном и многократном применении в дозах до 800 мг. При применении Посаконазол в дозах более 800 мг в сутки увеличения его экспозиции не происходило. Изменение рН не влияет на абсорбцию Посаконазол.
У пациентов распределение суточной дозы препарата на два приема (два раза в сутки по 400 мг) приводит к увеличению экспозиции на 184% по сравнению с однократным применением 800 мг.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении (у здоровых добровольцев)
По сравнению с приемом натощак, AUC Посаконазол при приеме с нежирной пищей или жидкими нутрицевтиков (14 г жира) увеличивается в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.
Распределение
Объем распределения Посаконазол равна 1 774 л, что свидетельствует об экстенсивном распределение в тканях. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм
Посаконазол не имеет значимых циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрация может изменяться под действием ингибиторов цитохрома CYP450. По количеству циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты Посаконазол и небольшая часть - окисленные (через CYP450) метаболиты. Экскреция метаболитов с мочой и калом составляет примерно 17% от введенной меченой радиоизотопом дозы.
Экскреция
Посаконазол медленно выводится из организма. Период полувыведения - 35 часов (от 20 до 66 часов), а общий клиренс - 32 л / час. Выводится преимущественно с калом (77% от введенной меченой радиоизотопом дозы), при этом основная часть (66%) - в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - примерно 14% от меченой радиоизотопом дозы выводится с мочой (<0,2% - в неизмененном виде). Равновесная концентрация достигается через 7 - 10 дней многократного применения препарата.
Суммарные фармакокинетические характеристики
Общие фармакокинетические характеристики, полученные в клинических программах с участием как здоровых добровольцев, так и пациентов, были сопоставимыми - Посаконазол медленно всасывался и медленно выводился из организма с экстенсивным объемом распределения в тканях. Феномен дозо-лимитирующей абсорбции Посаконазол в дозе 800 мг / сут наблюдался как у здоровых добровольцев, так и у больных.
Экспозиция Посаконазол при применении по 400 мг 2 раза в сутки была втрое выше у здоровых добровольцев, чем у больных, без предварительного уведомления безопасности при высоких концентрациях.
Фармакокинетика в особых категориях пациентов
Дети
После применения Посаконазол в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, средняя концентрация в плазме крови у больных в возрасте 8 - 17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов 18 - 64 лет (в среднем 776 нг / мл и 817 нг / мл в соответствии). Фармакокинетические данные для детей до 8 лет отсутствуют. В исследованиях по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации Посаконазол у подростков (13 - 17 лет) было сравнимо с таковым у взрослых (≥ 18 лет).
Пол
Фармакокинетика Посаконазол у мужчин и женщин не отличается.
Пожилые пациенты (³ 65 лет)
У пожилых пациентов отмечено увеличение максимальной концентрации в плазме крови (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с лицами в возрасте 18 - 45 лет. При фармакокинетическом анализе отдельных групп пациентов возраст не влиял на фармакокинетику Посаконазол. Однако в клинических исследованиях профиль безопасности Посаконазол у лиц молодого и пожилого возраста был похож. Поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Раса
Отмечено небольшое снижение (на 16%) AUC и Сmax в плазме крови у лиц негроидной расы по сравнению с европейцами. Коррекция дозы в зависимости от расы не нужна.
Почечная недостаточность
При однократном применении Посаконазол легкая и умеренная почечная недостаточность (n = 18 CIcr ³ 20 мл / мин / 1,73 м2) не влияла на фармакокинетику Посаконазол, поэтому коррекция дозы в этой категории пациентов не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 6, CIcr <20 мл / мин / 1,73 м2) концентрация Посаконазол сильно варьировала (коэффициент вариации - 96%) по сравнению с пациентами с менее выраженной почечной недостаточностью (коэффициент вариации - <40%) . Однако, поскольку почечный клиренс Посаконазол назначений, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влиять на фармакокинетику Посаконазол, поэтому коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется при гемодиализе.
Печеночная недостаточность
У небольшого числа пациентов (n = 12) с печеночной недостаточностью (класс А, В или С по Чайлд-Пью) значение максимальной концентрации уменьшались в соответствии с печеночной дисфункции (545, 414 и 347 нг / мл для легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно ), при том что у пациентов без печеночной недостаточности значение максимальной концентрации (в среднем 508 нг / мл) согласовывалось с полученным в предыдущих исследованиях на здоровых добровольцах. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения (26,6; 35,3 и 46,1 часа для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 часа). Поскольку недостаточно фармакокинетических данных у пациентов с печеночной недостаточностью, соответствующая коррекция дозы препарата не разработана.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: суспензия белого цвета допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частей белого цвета.
Срок годности. 2 года. После первого вскрытия флакона - 4 недели.
Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать.
Упаковка. По 105 мл во флаконе из темного стекла. По 1 флакону вместе с мерной ложечкой в ??картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
