- Международное название: Mitoxantrone
- Фарм. группа: Цитотоксические антибиотики и родственные препараты
- ATС-код: L01DB07
- Условие продажи: по рецепту
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ОНКОТРОН
(ONKOTRONE)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: mitoxantrone, 1,4-дигідрокси-5,8-біс[[2-[(2-гідрокси-етил) аміно]етил]аміно]-9,10-антрацендіону дигідро хлорид;
основні фізико-хімічні властивості: розчин темно-синього кольору;
склад: 1 мл розчину для ін'єкцій містить 2,328 мг мітоксантрону гідро хлориду, що еквівалентно 2 мг мітоксантрону;
допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат, кислота оцтова, вода для ін'єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТС L01D B07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Онкотрон (мітоксантрону гідро хлорид) є синтетичним антрацендіоном.
Точний механізм дії мітоксантрону, що руйнує пухлину, ще не цілком з’ясований. Подібно до антрациклінів мітоксантрон інтеркалює у дезоксирибонуклеїнову кислоту з наступним її руйнуванням, що веде до пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот і загибелі клітини. Мітоксантрон гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової (ДНК) і рибонуклеїнової (РНК) кислот, має кластер-ефект і індукує аберації з розривами хромосом.
Як інший механізм дії описане додаткове електростатичне приєднання мітоксантрону до дезоксирибонуклеїнової кислоти, що призводить до численних розривів у ДНК.
Мітоксантрон впливає як на клітини, що проліферують, так і на клітини, що не проліферують. Дія мітоксантрону не залежить від фази клітинного циклу.
Поряд із протипухлинною активністю, мітоксантрон має також противірусні, антибактеріальні, антипротозойні і імуномодулюючі властивості.
Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення мітоксантрон швидко виводиться з плазми крові й інтенсивно розподіляється по всіх тканинах організму (крім ЦНС). Найвищі його концентрації виявляються в печінці, легенях і, з тенденцією до зменшення, - в серці, щитовидній залозі, селезінці, підшлунковій залозі, у надниркових залозах і нирках.
До 90 % введеного в організм мітоксантрону зв'язується з білками плазми крові.
Біотрансформується у печінці. Виводиться з організму в основному разом із калом. Виведення активної речовини через нирки відіграє другорядну роль. Протягом 5 днів із калом з організму виводиться 18,3 % (від 13,6 до 24,8 %) аплікованої дози 14С міченого мітоксантрону і тільки 6,5 % (від 5,2 до 7,9 %) виводиться із сечею. Нирковий кліренс становить приблизно 26 мл/хв. У сечі виявляються 4 метаболіти, основним із яких є дикарбонова кислота мітоксантрону.
Термінальний період напів виведення з організму піддається значним індивідуальним коливанням і становить у середньому 215 годин (приблизно 9 днів).
Мітоксантрон лише в мінімальних кількостях проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Показання для застосування.
Рак молочної залози, злоякісні лімфоми, гострі лейкози, первинний рак печінки, карцинома яєчника.
Спосіб застосування та дози.
Внутрішньо венне введення.
Онкотрон може призначатися дорослим і дітям для повільного внутрішньо венного введення (не менше 5 хв.). Ідеальним методом застосування є повільне введення Онкотрону в добре діючу систему внутрішньо венної інфузії. Придатними розчинами є ізотонічний сольовий розчин або 5 % розчин глюкози.
Онкотрон можна вводити також шляхом короткочасної крапельної інфузії (15-30 хвилин). Розраховану дозу слід розводити у 50-100 мл одного з вищезазначених розчинів для інфузії.
Інтраплевральна інстиляція.
У випадку інтраплевральної інстиляції Онкотрон розводиться у 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Розчин, що містить мітоксантрон, слід підігріти до температури тіла і вводити у плевральну порожнину дуже повільно (від 5 до 10 хвилин) краплями; при введенні слід уникати будь-якого помітного тиску.
Дози повинні призначатися суворо індивідуально для кожного пацієнта.
Якщо не приписане інше, рекомендується застосовувати такі дози.
Внутрішньо венне призначення
1. Рак молочної залози, неходж кінська лімфома, первинний рак печінки, карцинома яєчника.
При моно терапії початкова разова доза, що рекомендується для першого циклу, становить 14 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла. Ця доза може бути повторена через 21 день.
Для пацієнтів із зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів із загальним послабленням здоров'я початкову дозу необхідно зменшити до 12 мг/м2 або ж залежно від гематологічних параметрів.
При кожному повторному призначенні Онкотрону дози завжди підбирають з урахуванням характеру перебігу хвороби у даного пацієнта, а також ступеня і тривалості мієлосупресії.
Звичайно керуються такими орієнтовними схемами застосування препарату.
| Найменший показник рівня лейкоцитів і тромбоцитів (як правило, через 6-15 днів після аплікації) | Період відновлення показників картини крові до нормальних меж | Рекомендовані дози |
| Більше 1,5 ? 109/л лейкоцитів і більше 50 ? 109/л тромбоцитів | 21 день або менше | Призначають початкову дозу |
| Більше 1,5 ? 109/л лейкоцитів і більше 50 ? 109/л тромбоцитів | Більше 21 дня | Очікують відновлення картини крові, потім призначають початкову дозу |
| Менше 1,5 ? 109/л лейкоцитів або менше 50 ? 109/л тромбоцитів | Незалежно від періоду відновлення картини крові | Початкову дозу зменшують на 2 мг/м2 |
| Менше 1,0 ? 109/л лейкоцитів або менше 25 ? 109/л тромбоцитів | Незалежно від періоду відновлення картини крові | Початкову дозу зменшують на 4 мг/м2 |
При застосуванні Онкотрону разом з іншими мієло токсичними цитостатичними засобами початкову дозу, що рекомендується при моно терапії, необхідно зменшити на 2-4 мг/м2 поверхні тіла. При наступних циклах лікування дозу мітоксантрону також слід добирати залежно від індивідуального перебігу хвороби або від тривалості і ступеня мієлосупресії.
2. Гострі лейкози
При початковому лікуванні гострих лейкозів у дорослих мітоксантрон рекомендується призначати в дозі 10-12 мг/м2 поверхні тіла протягом п'ятьох послідовних днів (сумарна доза становить 50-60 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла). При призначенні добової дози в 12 мг/м2 протягом п'ятьох днів можна домогтися більш високого рівня ремісії. У той же час підвищені дози можуть бути призначені тільки тоді, коли це дозволяє стан пацієнта.
При комбінованій терапії спільно з іншими цитостатичними засобами, залежно від стану пацієнта, може бути потрібно змінити дозування препарату. Це необхідно враховувати як при проведенні початкового курсу, так і в ході наступних курсів лікування.
Якщо навіть під час першого вступного курсу мають місце тяжкі або такі, що загрожують життю хворого, не гематологічні побічні явища, другий курс слід починати тільки після зникнення цих небажаних симптомів.
Інтраплевральна інстиляція (наприклад, при віддалених метастазах при раку молочної залози і при неходж кінських лімфомах у плевру)
При інтраплевральній інстиляції разова доза мітоксантрону, що рекомендується, становить 20-30 мг. До початку терапії необхідно дренувати, за можливості, плевральний ексудат. Період ретенції такої першої дози мітоксантрону в плевральній порожнині становить 48 годин. Протягом цього періоду пацієнти повинні багато рухатись, щоб забезпечити оптимальний інтраплевральний розподіл цитостатичного засобу.
Після закінчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторне дренування можливого випоту. Якщо кількість випоту становить менше 200 мл, перший цикл лікування припиняється. При кількості, яка перевищує 200 мл, призначається повторна інстиляція 30 мг мітоксантрону. Перед проведенням повторної інстиляції препарату необхідно зробити перевірку гематологічних параметрів. Друга доза мітоксантрону може залишатись в плевральній порожнині. Максимальна доза для одного циклу лікування становить 60 мг мітоксантрону. Якщо гематологічний аналіз покаже нормальну кількість лейкоцитів і тромбоцитів, інтраплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні.
Рекомендується уникати системної терапії за допомогою цитостатичних засобів протягом 4 тижнів до і 4 тижнів після інтраплеврального введення мітоксантрону.
Тривалість застосування
Після досягнення кумулятивної сумарної дози в 200 мг мітоксантрону на квадратний метр поверхні тіла лікування препаратом слід припинити за будь-яких обставин.
Побічна дія.
Кров і кістковий мозок
Під час лікування мітоксантроном може знижуватись кровотворна функція кісткового мозку, навіть при призначенні препарату в терапевтичних дозах, що рекомендуються. Особливо сприйнятливі до препарату лейкоцити. Лейкоцитопенія може підвищувати ризик розвинення вторинних, часом загрозливих для життя, інфекцій. У пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії і/або радіотерапії, а також у пацієнтів із загальним тяжким станом здоров'я може спостерігатися особливо сильне зниження кровотворної функції кісткового мозку. Найбільш низький вміст лейкоцитів у крові звичайно відзначається в період з 6 по 15 день після введення мітоксантрону. Згодом спостерігається відновлення функції кісткового мозку і складу периферичної крові, що, як правило, закінчується на 21 день після призначення препарату. Зрідка повідомлялось про випадки тяжкої тромбоцит опенії і ще рідше – про сильне зниження вмісту еритроцитів у крові.
Шлунково-кишковий тракт
Можуть мати місце минущі нудота і блювання. У більшості випадків ці явища слабкі або середні за інтенсивністю. Зрідка спостерігаються запор, шлунково-кишкова кровотеча, біль у нижній частині живота, діарея і втрата апетиту.
Серцево-судинна та дихальна системи
Після призначення мітоксантрону можуть мати місце такі побічні дії на серце, як тимчасові зміни ЕКГ, гостра аритмія, низька фракція викидання лівого шлуночка, а також розвиток серцевої недостатності та біль у грудях. Ці кардіотоксичні ефекти спостерігаються, зокрема, в пацієнтів групи підвищеного ризику – з лейкозом або серцево-судинними захворюваннями.
Пацієнти з серцевою недостатністю загалом добре піддаються підтримуючому лікуванню препаратами дигіталісу і/або діуретиками.
Шкіра і шкірні придатки
Випадання волосся спостерігалося приблизно в 20-30 % пацієнтів, які лікувалися мітоксантроном, причому волосяний покрив у більшості випадків відновлювався після припинення лікування.
У рідкісних випадках може мати місце стоматит і/або запалення слизової оболонки, причому в обох випадках ці ефекти носять слабко виражений характер (при лікуванні лейкозу відзначається більш часте і більш тяжке їх виявлення).
Імунна система
Іноді можливе розвинення реакцій підвищеної чутливості (гіперергія), які у виняткових випадках можуть переростати в алергічні реакції негайного типу (анафілаксія).
Центральна нервова система
Іноді можуть спостерігатися неспецифічні неврологічні розлади (наприклад, сонливість, сплутаність свідомості, судоми, неврит, парестезії). Проте зв'язок між неврологічними розладами і призначенням мітоксантрону вірогідно не встановлено.
Печінка
У поодиноких випадках можуть тимчасово змінюватися показники активності ферментів печінки, а також білірубіну. У хворих на гострий лейкоз іноді можуть спостерігатися більш тяжкі патологічні зміни показників активності ферментів печінки і порушення функції печінки.
Сечовидільна система
Можуть відзначатися тимчасові підвищення показників креатині ну і сечовини в сироватці крові. Через 1-2 дні після застосування Онкотрону сеча забарвлюється в синьо-зелений колір.
Інші побічні ефекти
У деяких випадках можуть спостерігатися такі побічні явища, як відчуття втоми і слабкість, аменорея, підвищення температури тіла, задишка та оборотне забарвлення в синій колір склер, вен і пери венної тканини, а також нігтів (включаючи оніхолізис).
Досі були описані тільки окремі випадки тяжких місцевих реакцій (некрози), що пов'язані із ненавмисним введенням розчину мітоксантрону під шкіру.
Інгібітори топоізомерази II, включаючи мітоксантрон, у комбінації з іншими антинеопластичними речовинами асоціювалися з розвитком гострого лейкозу.
Інтраплевральна інстиляція препарату може супроводжуватися болем. При цьому можливий розвиток таких самих побічних ефектів, як і при вливанні препарату в системний кровотік.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або інших компонентів препарату.
Вагітність і годування груддю.
Передозування.
Симптоми отруєння
При гострому або хронічному передозуванні Онкотрону посилюються побічні дії, які спостерігаються. Подальша картина гострого або хронічного отруєння характеризується пригніченням функції кісткового мозку різноманітного ступеня тяжкості навіть до розвитку агранулоцит озу з некротичною ангіною і критичною тромбоцит опенією. Також можуть
виникати виразки в порожнині рота та у шлунково-кишковому тракті, геморагічний ентероколіт із масивними кровотечами, проносом і стійкими ознаками токсичного ураження нирок і печінки.
У разі аплазії кісткового мозку в результаті гострого передозування мітоксантрону, це явище має більш затяжний характер (приблизно 3 тижні).
У пацієнтів, які страждають на гострі лейкози, можуть розвиватися виражені стоматити. При цьому треба вживати відповідних заходів щодо їх профілактики і лікування.
У поодиноких випадках можливі гострі карді альні симптоми різного ступеня тяжкості.
Лікування отруєнь
Специфічний антидот проти мітоксантрону не відомий. У зв'язку зі швидким виведенням із плазми крові і високою спорідненістю з тканинами мітоксантрон не можна видалити з організму за допомогою діалізу.
При встановленні ознак передозування необхідно забезпечити профілактику інфекції призначенням антибіотиків. Для протидії агранулоцит озу і тромбоцит опенії можна вдатися до повного переливання крові і введення концентратів лейкоцитів і тромбоцитів. В умовах стаціонару проводять загальноприйняті заходи, спрямовані на підтримку основних життєвих функцій організму (відновлення балансу рідини й електролітів, спостереження за функціями нирок і печінки, суворий контроль за серцево-судинною системою, профілактика кандидозу). При будь-якому передозуванні потрібен ретельний контроль за клінічними показниками пацієнта з метою своєчасного виявлення можливих віддалених побічних явищ і ускладнень.
Особливості застосування.
При поводженні з препаратом необхідно виключити попадання мітоксантрону на шкіру і слизові оболонки (для цього слід користуватися захисними рукавичками та окулярами). При контакті Онкотрону зі шкірою або слизовою оболонкою їх необхідно негайно промити великою кількістю теплої (але не гарячої) води. Очі варто старанно промити водою. За необхідності слід звернутися за консультацією до офтальмолога.
Онкотрон слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з панцитопенією, тяжкими інфекційними захворюваннями в гострій стадії, а також тяжкою печінковою і/або нирковою недостатністю.
Особливе спостереження встановлюють за хворими з тяжкими серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, за пацієнтами, які раніше лікувались антрациклінами, і/або яким опромінювали середостіння, а також при комбінуванні Онкотрону з кардіо токсичними цитостатичними засобами або іншими кардіо токсичними медикаментами (обережність при доборі дози, регулярний контроль функції серця за звичайною методикою).
Спеціального добору доз мітоксантрону при порушеннях функції нирок або печінки легкого і середнього ступеня тяжкості непотрібно. Корекцію дозування препарату або збільшення інтервалів між введенням окремих доз завжди проводять залежно від загального стану пацієнта і ступеня виразності гематологічних і не гематологічних побічних ефектів.
Повідомлялось про вторинний гострий мієлогенний лейкоз в онкологічних хворих, які лікувалися інгібіторами топоізомерази II типу мітоксантрону. Виникнення рефрактерного вторинного лейкозу частіше відзначалося при комбінуванні інгібіторів топоізомерази II з іншими антинеопластичними засобами і/або радіотерапією, при інтенсивному попередньому лікуванні цито токсичними медикаментами або при збільшенні доз інгібіторів топоізомерази.
Гематологічні параметри крові необхідно перевіряти перед кожним застосуванням Онкотрону, а також не менше одного разу під час кожного циклу лікування. Після досягнення загальної кумулятивної дози понад 160 мг мітоксантрону на м2 поверхні тіла (для пацієнтів групи ризику - 140 мг/м2) необхідно регулярно контролю вати серцеву функцію.
До початку лікування, а також під час його проведення необхідно контролю вати лабораторні параметри, зокрема, показники активності ферментів печінки.
При лікуванні Онкотроном і протягом 3 місяців після його закінчення пацієнтам репродуктивного віку рекомендується застосовувати надійні контрацептивні засоби.
У випадку пара венної інфільтрації застосування препарату слід негайно припинити і знайти
іншу точку для його введення. Дотепер були описані лише окремі випадки сильної місцевої реакції (некроз), обумовлені ненавмисною пара венною ін'єкцією.
Онкотрон не можна змішувати з іншими препаратами в розчині для інфузії або в шприці.
У розчин мітоксантрону не можна добавляти гепарин, оскільки це може спричинити утворення осаду.
Вплив на здатність керувати авто транспортом і користуватися механізмами
При застосуванні відповідно до інструкції Онкотрон не впливає на реакцію пацієнта щодо зниження здатності керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
При проведенні комбінованого лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів необхідно враховувати підсилення токсичних впливів препаратів, зокрема підвищену мієло- і кардіотоксичну дію.
Умови та термін зберігання.
Онкотрон у закритих і відкритих флаконах, а також готові до застосування розчини для інфузій слід зберігати при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати!
Термін придатності препарату у закритих флаконах становить 3 роки. Після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці, Онкотрон застосовувати не можна.
Після відкриття флакона, розчин для ін'єкцій, за умови асептичного відбору з флакона, можна використовувати вроздріб, максимально протягом 7 днів.
Готові до застосування розчини для інфузій необхідно використати протягом 2 днів. Після цього залишки викидають.
Зберігати в недоступному для дітей місці!
Умови відпуску.
За рецептом.
Упаковка.
По 10 мл (20 мг) або 12,5 мл (25 мг) розчину у скляному флаконі.
По 1 флакону у картонній коробці.
Заявник. Бакстер Онколоджі ГмбХ, Німеччина, (Baxter Oncology GmbH, Germany)
Адреса.
Baxter Oncology GmbH
Daimlerstrasse 40,
D-60314 Frankfurt am Main,
Німеччина.
