- Международное название: Itraconazole
- Фарм. группа: Противогрибковые средства для системного применения
- ATС-код: J02AC02
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ОРУНГАЛ®
(ORUNGAL®)
Состав
1 мл раствора содержит 10 мг итраконазола;
вспомогательные вещества: гидроксипропил-бета-циклодекстрин, сорбита раствор еще не кристаллизуется (Е 420), пропиленгликоль, кислота соляная концентрированная, вишневый ароматизатор 1, вишневый ароматизатор 2, карамель, натрия гидроксид, сахарин натрия, вода очищенная.
Лекарственная форма. Раствор для перорального применения.
Фармакологическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Итраконазол. Код АТС J02A C02.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода у ВИЧ-положительных больных и пациентов с иммунодефицитом.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к препарату или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение:
препаратов, метаболизирующихся с участием фермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, таких как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилида, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин. Одновременное применение может привести к повышенному уровню концентрации этого субстрата в плазме крови и вызвать удлинение интервала QT и единичные случаи двунаправленной желудочковой тахикардии;
метаболизированных с участием фермента CYP3A4 ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, таких как аторвастатин, ловля астатин и симвастатин;
триазолама и перорального мидазолама;
препаратов алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометры (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин)
Элетриптан;
нисолдипин;
пероральный раствор Орунгалу® не следует применять пациентам с вентрикулярной дисфункцией, такой как острая сердечная недостаточность (ОСН) или ОСН в анамнезе за исключением лечения жизненно опасных или других серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).
Пероральный раствор Орунгал® не следует применять во время беременности при отсутствии жизненных показаний.
Способ применения и дозы.
Для оптимальной абсорбции раствор итраконазола следует принимать натощак (пациентам следует воздерживаться от приема пищи не менее 1:00).
При лечении кандидоза полости рта и / или пищевода раствором следует прополоскать рот (в течение примерно 20 секунд) и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода 200 мг (2 мерные чашки) в сутки за один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечения следует продолжать еще на одну неделю.
Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода, при резистентности к флуконазолу: 100-200 мг (1-2 мерные чашки) в сутки в 2 приема в течение 2 недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечения следует продолжать еще 2 недели. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.
Пациенты пожилого возраста.
Поскольку клинические данные по применению перорального раствора Орунгал® у людей пожилого возраста ограничены, рекомендуется применять Орунгал® этим пациентам только тогда, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный вредное воздействие.
Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.
Данные по применению перорального итраконазола у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью ограничены. Следует быть осторожными, применяя препарат пациентам этой группы.
Побочные реакции.
Примерно в 9% пациентов могут наблюдаться побочные реакции при применении итраконазола. У пациентов с длительной (более 1 месяца) удлиненной терапией частота побочных эффектов выше (примерно 15%). Чаще всего наблюдались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, печени и кожи.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты с использованием следующей классификации: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100 ), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы.
Неизвестно - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность.
Со стороны метаболизма.
Нечасто - гипокалиемия.
Неизвестно - гипертры глицеридемия.
Со стороны нервной системы:
Часто - головная боль.
Нечасто - периферическая нейропатия, головокружение.
Неизвестно - парестезии, гипестезия.
Со стороны органа зрения.
Нечасто - нарушение зрения, включая нечеткостью зрения и диплопией.
Со стороны органа слуха.
Неизвестно - тинит, временная или постоянная потеря слуха.
Со стороны сердца.
Неизвестно - застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы.
Неизвестно - отек легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, дизгевзия.
Со стороны пищеварительной системы.
Часто - увеличение количества печеночных ферментов.
Нечасто - гепатит, гипербилирубинемия.
Неизвестно - гепато токсичность, острая печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто - сыпь.
Нечасто - зуд.
Неизвестно - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитопластический васкулит, крапивница, алопеция, фото чувствительность.
Со стороны опорно-двигательного аппарата.
Неизвестно - миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы.
Неизвестно - поллакиурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы:
Неизвестно - дисменорея, эректильная дисфункция.
Общие нарушения и место применения.
Нечасто - отек.
Передозировки.
Симптомы. Данные результатов внутреннего применения высоких доз итраконазола пациентам ограничены. У пациентов, получавших 1000 мг раствора Орунгал® или до 3000 мг Орунгал® в капсулах, побочные реакции были подобны тем, которые наблюдались при рекомендуемых дозах.
Лечение. Если случилось случайная передозировка, следует проводить поддерживающую терапию. В течение первого часа после приема внутрь следует сделать промывание желудка. При необходимости пациенту назначают активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести из организма путем гемодиализа. Специфического антидота нет.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Раствор итраконазола для приема внутрь беременным женщинам можно назначать только по жизненным показаниям, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный вредное воздействие на плод.
Эпидемиологические данные влияния Орунгалу® во время первого триместра беременности, главным образом у пациентов, получавших кратковременное лечение вульвовагинального кандидоза, не показали повышенного риска возникновения пороков развития по сравнению с контрольной группой, не подвергалась воздействию ни тератогенного агента.
Женщинам репродуктивного возраста, принимают раствор итраконазола для внутреннего применения, необходимо пользоваться адекватными средствами контрацепции в течение всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.
Очень незначительное количество итраконазола может проникать в грудное молоко. Пероральный раствор Орунгалу® не следует применять в период кормления грудью.
Дети.
Поскольку клинических данных о применении раствора итраконазола для приема внутрь детям недостаточно, раствор итраконазола можно назначать только в том случае, когда возможная польза значительно преобладает над потенциальным риском (см. Раздел «Особенности применения»).
Особенности применения.
Нарушение функции сердца. Обнаружено, что итраконазол имеет отрицательный инотропный эффект и сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с приемом Орунгалу®. Сердечная недостаточность чаще отмечалась в спонтанных сообщениях при применении суточной дозы 400 мг, чем при более низких суточных дозах, предполагая, что риск сердечной недостаточности может повышаться с суточной дозой итраконазола.
Орунгал® не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза / риск следует принимать во внимание такие факторы как клиническая обоснованность применения препарата, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение проводят с осторожностью. Во время лечения необходимо Мони прокладывать симптомы и признаки застойной сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием Орунгалу® необходимо прекратить.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов.
Возможность взаимодействия. Раствор Орунгал® для внутреннего применения имеет возможность клинически взаимодействовать с другими лекарственными средствами.
Применение у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинических данных о применении раствора итраконазола для приема внутрь у пациентов пожилого возраста недостаточно, раствор итраконазола таким больным можно назначать только в том случае, когда возможная польза значительно преобладает над потенциальным риском.
Нарушение функции печени. В очень редких случаях при применении раствора Орунгалу® развивалось тяжелое токсическое поражение печени включая несколькими случаями острой печеночной недостаточности с летальным исходом. У некоторых пациентов не было заболеваний печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. Рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию раствором Орунгалу®. Пациентов следует проинструктировать о признаках и симптомах, предусматривающие возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнение мочи. Таким пациентам необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. В большинстве случаев тяжелого токсического поражения печени это происходило с пациентами, которые уже имели заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был предназначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие гепатотоксические лекарственные средства. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени в результате применения других препаратов не следует назначать терапию препаратом Орунгал®, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза преобладает над риском поражения печени. У пациентов с нарушением функции печени необходимо при лечении контролировать уровень печеночных ферментов.
Печеночная недостаточность. Данные по применению перорального итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Следует быть осторожными, применяя препарат пациентам этой группы.
Почечная недостаточность. Данные по применению перорального итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат пациентам этой группы.
Нейропатия. В случае возникновения нейропатии, вызванной пероральным приемом раствора итраконазола, лечение следует прекратить.
Перекрестная чувствительность. Информации о наличии перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми препаратами нет. Однако следует с осторожностью назначать Орунгал®, раствор для приема внутрь, пациентам с гиперчувствительностью к другим препаратам азолового группы.
Потеря слуха. Были сообщения о временную или стойкую утрату слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. Раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха является не обратной.
Раствор для перорального применения Орунгал® содержит сорбитол, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или
с другими механизмами.
Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Во время управления автотранспортом или другими механизмами вероятность побочных эффектов, таких как головокружение, которые могут развиться в некоторых случаях, должно быть принято во внимание.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Лекарственные средства, влияющие на метаболизм итраконазола.
Итраконазол метаболизируется ферментом СYРЗА 4.
Была изучена взаимодействие Орунгалу® рифампицин, рифабутин и фенитоином, которые являются потенциальными индукторами фермента СYРЗА 4. Поскольку исследования показали, что биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола уменьшается существенно, что приводит к значительному уменьшению эффективности лечения, совместное применение итраконазола и потенциальных ингибиторов ферментов НЕ рекомендуется. Исследование взаимодействия итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Потенциальные ингибиторы этого фермента, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, которые расщепляются ферментами семейства цитохрома 3А. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, включая побочные реакции. При применении сопутствующих препаратов необходимо учитывать информацию, касающуюся их метаболизма. После прекращения лечения уровни итраконазола в плазме крови снижаются постепенно в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Это следует учитывать при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм препаратов, назначаемых одновременно.
Примерами таких лекарственных средств являются:
Лекарственные средства, которые нельзя назначать при лечении итраконазолом.
Астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилида, левоцетилметадол (левометадил), мизоластин, хинидин, пимозид, сертиндол и терфенадин противопоказаны для одновременного применения с препаратом Орунгал®, поскольку это может привести к повышению концентрации этих субстратов в плазме крови, что в свою очередь, может привести к удлинению интервала QT и жидких эпизодов трепетание-мерцание.
Препараты, расщепляются ферментом CYP3A4 - ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как аторвастатин, симвастатин и ловля астатин.
Триазолам и пероральный мидазолам.
Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин).
Элетриптан.
Нисолдипин.
При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность из-за повышенного риска застойной сердечной недостаточности. Кроме того, к возможной фармакокинетического взаимодействия с участием метаболизирующего энзима CYP3A4 блокаторы кальциевых каналов могут вызвать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.
Лекарственные средства, при назначении которых необходим контроль за уровнем их концентрации в плазме крови, действием и побочными эффектами. В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу указанных препаратов, при необходимости, следует уменьшать:
пероральные антикоагулянты;
ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового (Vinca), бусульфан, доцетаксел и триметрексат;
блокаторы кальциевых каналов, которые расщепляются ферментом CYP3A4, такие как дигидропиридин и верапамил;
некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, рапамицин (также известный как сиролимус)
некоторые глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дексаметазон, флутиказона и метил преднизолон;
дигоксин (угнетением Р-гликопротеина)
препараты: силостазол, дизопирамид, капбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам IV, рифабутин, эбастин, репаглинид, фентанил, галофантрин, ребоксетин, лоперамид. Важность увеличения концентрации и клиническая значимость этих изменений при одновременном применении с итраконазолом остается, чтобы быть установленным.
Взаимодействие между итраконазолом и AZT (зидовудином) и флув астатин не выявлено.
Не наблюдалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Влияние на связывание белков.
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия при связывании с белками плазмы между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, тол бутамид, сульфаметазин.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Механизм действия. Итраконазол угнетает грибковую 14α-деметилазы, что приводит к снижению эргостерола и нарушения синтеза мембран грибами.
Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики для итраконазола, и для триазолов в целом недостаточно понятен и является сложным для ограниченного понимания противогрибкового фармакокинетики.
Механизм резистентности.
Резистентность грибов к азолов развивается медленно и всегда приводит к тяжелым генетическим мутациям. Механизм может быть описан как:
Чрезмерная экспрессия ERG11, кодирующий 14α-деметилазы (фермент-мишень).
Точечная мутация в ERG11, что приводит к снижению афинитет 14α-деметилазы к итраконазолу.
Чрезмерная экспрессия переносчика, что в результате повышает отток итраконазола грибковых клеток (а именно - удаление итраконазола его мишени).
Перекрестная резистентность. Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно предоставляет резистентности к другим азолов.
Точка.
Контрольные точки для итраконазола еще не были установлены для грибов, используя методы EUCAST.
Используя Мотодом CLSI, контольни точки для итраконазола были установлены только для разновидностей Candida из поверхностных митотических инфекций. Точки CLSI: чувствительный ≤0,125 мг / л и резистентный ≥1 мг / л.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и со временем для отдельных видов, локальная информация относительно резистентности желанной, особенно при лечении серьезных инфекций. При необходимости требуется совет эксперта, если локальная распространенность резистентности такова, что пользу агента по меньшей мере в некоторых видах инфекций сомнительна.
In vitro чувствительность грибов к итраконазолу зависит от размера посевного материала, температуры инкубации, фазы роста грибов и культуральной среды, используется.
По этим причинам минимальная притесняют тельная концентрация итраконазола может значительно варьироваться. Чувствительность в таблице, приведенной ниже, основана на MIC90 <1 мг итраконазола / л, нет никакой корреляции между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью.
Чувствительные виды
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp. 1
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Penicillium marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемной
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida tropicalis
Резистентные организмы
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1 С этим организмом можно столкнуться у пациентов, вернувшихся из путешествия не из Европы.
2 были сообщения о итраконазол-резистентные штаммы Aspergillus fumigatus.
3 Естественная промежуточная чувствительность.
Фармакокинетика.
Общая фармакокинетическая характеристика. Фармакокинетика итраконазола исследовалась у здоровых людей, особых категорий и пациентов после разового и многократного приема доз.
Абсорбция. Итраконазол быстро абсорбируется после приема раствора для внутреннего применения Орунгалу®. Максимальные уровни в плазме крови наблюдаются через 2,5 часа после приема препарата натощак. Наблюдаемых биодоступность итраконазола после приема пищи примерно 55% и увеличивается на 30% после приема раствора для внутреннего применения Орунгалу® натощак.
Распределение. Большинство итраконазола в плазме крови связывается с белками (99,8%), альбумин является главным связующим компонентом (99,6% - гидрокси-метаболит). Он также родство с липидами. Только 0,2% итраконазола в плазме находится в несвязанном состоянии. Итраконазол распределяется в большом объеме (> 700 л), предполагая его широкое распространение в ткани. Было обнаружено, что концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови.
Био трансформация. Итраконазол в основном метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Один из таких метаболитов, гидрокси-итраконазол, in vitro имеет сравнимую с итраконазолом противогрибковым действием. Уровни гидрокси-итраконазола в плазме крови были почти в
2 раза выше, чем соответствующие уровни итраконазола.
Как показали исследования in vitro, фермент CYP3A4 является главным энзимом, включенным в метаболизм итраконазола.
Вывод. 35% итраконазола выводится в виде неактивного метаболита с мочой в течение недели и 54% - с калом. Почечная экскреция исходного вещества составляет менее 0,03% дозы. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Клиренс итраконазола уменьшается при высоких дозах вследствие насыщаемая печеночного метаболизма.
Линейность / Не линейность. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови в течение многократного дозирования. Устойчивое состояние концентрации в целом достигается в течение 15 дней с максимальной концентрацией (Cmax) и значению площади под фармакокинетической кривой (AUC) в 4-7 раз выше, чем такие после одной дозы. Период полувыведения итраконазола составляет примерно 40 часов после повторного дозирования.
Особые категории больных.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические исследования применения разовой дозы итраконазола 100 мг (одна капсула 100 мг) было проведено на 6 здоровых и 12 больных пациентах с циррозом печени. Статистически значимых различий в AUC∞ (площадь под фармакокинетической кривой) между этими двумя группами не было. Статистически значимое снижение в среднем Cmax (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 1,7 по сравнению с 16 ± 5:00) итраконазола отмечалось у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Данные недоступны у пациентов в течение долго длительного применения итраконазола.
Почечная недостаточность. Доступные ограниченные данные по применению перорального итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарств этой категории больных.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор от желтого до светло-янтарного цвета с ароматом вишни.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте. После вскрытия упаковки препарат годен для применения в течение 1 месяца.
Упаковка. По 150 мл, из темного стекла вместе с дозатором.
Категория отпуска. По рецепту.
