- Международное название: Tacrolimus
- Фарм. группа: Иммуносупрессанты
- ATС-код: L04AA05
- Условие продажи: по рецепту
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. 0,5 мг блистер, № 50
| Такролимус | 0,5 мг |
Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, оксид железа желтый, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
капс. 1 мг блистер, № 50
| Такролимус | 1 мг |
Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
капс. 5 мг блистер, № 50
| Такролимус | 5 мг |
Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, железа оксид красный, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и ?-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика. Абсорбция. Капсулы такролимуса абсорбируются в ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
Сmaх такролимуса достигает пика (Тmaх) приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже:
| Трансплантат печени взрослого (равновесная концентрация) | 0,30 | 74,1 | 3,0 | 21,8 (±6,3) |
| Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) | 0,30 | 37,0 (±26,5) | 2,1 (±1,3) | 25 (±20,0) |
| Трансплантат почки взрослого (равновесная концентрация) | 0,30 | 44,3 (±21,9) | 1,5 | 20,1 (±11,0) |
После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Сmaх (50%) и повышение Тmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.
Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и ?-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Т? такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение Т? из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т? в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм. При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один имеет важную иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с калом. Около 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале. Это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
Фармакокинетические данные по отдельным нозологиям
Миастения (Myasthenia gravis). После назначения 90 взрослым пациентам с миастенией перорально капсул такролимус 3 мг средняя концентрация препарата в крови составляла 4,19 нг/мл (0,65–22,44 нг/мл) в период 8–16 ч после применения препарата. У 2 пациентов средняя концентрация препарата в крови превышала 10 нг/мл.
Ревматоидный артрит. После перорального приема у 12 взрослых пациентов с ревматоидным артритом капсул такролимуса 3 мг отмечены следующие показатели фармакокинетики: Tmax — 1,3±0,58 ч; Cmax — 19,64±6,32 нг/мл; AUC0-12 — 192,88±86,42 нг·ч/мл.
Минимальный уровень — 34,89±8,69 нг/мл; F* — 25,1±14,4%.
При пероральном применении взрослыми пациентами с ревматоидным артритом капсул такролимуса 1,5 или 3 мг отмечали дозазависимое повышение концентрации такролимуса в плазме крови.
В ходе клинических исследований у 326 пациентов с ревматоидным артритом проводили определение концентрации препарата в плазме крови, из которых только у 8 средняя концентрация препарата в плазме крови превышала 10 нг/мл в период 8–16 ч после перорального приема такролимуса. У пациентов с высокой концентрацией такролимуса в плазме крови выявлена тенденция к повышению концентрации креатинина.
Волчаночный нефрит. После назначения 25 взрослым пациентам с волчаночным нефритом капсул такролимуса 3 мг перорально средняя концентрация препарата в плазме крови составляла 4,35 нг/мл (1,7–7,3 нг/мл) в период 8–16 ч после приема препарата.
Язвенный колит. После перорального приема 8 взрослыми пациентами с язвенным колитом капсул такролимуса в дозе 0,05 мг/кг выявлены следующие показатели фармакокинетики: Tmax — 2,4±1,4 ч; Cmax — 22±13 нг/мл; AUC0-12 — 136±105 нг·ч/мл.
ПОКАЗАНИЯ:
- профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов: почки, печень, сердце, легкие или поджелудочная железа;
- профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» при пересаживании костного мозга;
- миастения (Myasthenia gravis);
- ревматоидный артрит, который плохо поддается общепринятой терапии;
- волчаночный нефрит (в случае неэффективности кортикостероидов или наличия нежелательных реакций кортикостероидов);
- рефрактерный (кортикостероидрезистентный или кортикостероидзависимый) активный язвенный колит (средней и тяжелой активности).
ПРИМЕНЕНИЕ:
капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат необходимо принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки. Продолжительность применения препарата для лечения язвенного колита обычно не превышает 3 мес.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,2–0,3 мг/кг массы тела в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,3 мг/кг массы тела в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечают признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа.
При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф можно применять вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию Прографом можно проводить как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, который назначают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/ кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером).
О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация легкого
Первичная иммуносупрессия. Обычно Програф назначают перорально в начальной дозе 0,05–0,15 мг/кг 2 раза в сутки.
Лечение отторжения. Для лечения отторжения трансплантата препарат назначают перорально в начальной дозе 0,075–0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающаяся терапия. В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Дозу можно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Трансплантация поджелудочной железы
Первичная иммуносупрессия и лечение реакции отторжения
Обычно Програф назначают перорально в начальной дозе 0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающаяся терапия. В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Дозу можно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при трансплантации. Абсорбция такролимуса при пероральном применении непостоянна и различается у пациентов. Поэтому необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови в зависимости от состояния больного и корректировать дозу препарата для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с избыточными концентрациями такролимуса в плазме крови, а также отторжения трансплантата в связи с недостаточной концентрацией такролимуса. Особенно частый мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови рекомендуется осуществлять непосредственно после трансплантации или после начала лечения препаратом.
Если на протяжении длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.
Трансплантация костного мозга
Первичная иммуносупрессия. Обычно Програф назначают перорально в начальной дозе 0,06 мг/кг массы тела 2 раза в сутки за день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус назначают в дозе 0,06 мг/кг 2 раза в сутки, а затем дозу постепенно снижают.
Лечение отторжения. Для лечения реакции «трансплантат против хозяина» обычная доза Прографа составляет 0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающая терапия. В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Дозу можно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при трансплантации костного мозга
После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса в плазме крови развивается реакция «трансплантат против хозяина». В таком случае концентрацию препарата в крови следует поддерживать в пределах 10–20 нг/мл.
При высоких концентрациях такролимуса в плазме крови возможно нарушение почечной функции. Во избежание почечной дисфункции следует поддерживать концентрацию такролимуса в плазме крови (определяется приблизительно через 12 ч после приема препарата) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если на протяжении продолжительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме того, если уровень креатинина повысился на 25% или больше от исходных значений (до трансплантации костного мозга) необходимо принять меры, например, снизить дозу препарата на 25% или больше, необходима полная отмена препарата.
Миастения (Myasthenia gravis)
Взрослым Програф назначают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. В случае необходимости следует корректировать дозу препарата. При высокой эффективности препарата рекомендуется снижать его дозу до достижения минимальной для поддержания терапевтического эффекта.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при миастении (Myasthenia gravis). Для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с миастенией (Myasthenia gravis) рекомендуется ежемесячное мониторирование концентрации препарата в крови (приблизительно через 12 ч после приема) на протяжении 3 мес после начала терапии такролимусом, а затем периодически.
Ревматоидный артрит
Взрослым больным такролимус, как правило, назначают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. Лечение пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом следует начинать с дозы такролимуса 1,5 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 нед, а после подтверждения безопасности данной терапии при недостаточном эффекте рекомендуется повысить дозу до 3 мг (максимально) 1 раз в сутки.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при ревматоидном артрите
Для профилактики нежелательных реакций во время повышения дозы рекомендуется проводить мониторинг концентрации препарата в плазме крови (через 12 ч после приема) и корректировать дозу на основании результатов мониторинга.
Волчаночный нефрит
Взрослым пациентам такролимус, как правило, назначают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. В случае необходимости следует корректировать дозу. Если данный препарат не устраняет клинические проявления нефрита, такие как протеинурия, иммунологические показатели после 2 мес беспрерывного лечения, то прием препарата следует прекратить или перевести пациента на другой препарат. При довольно высокой эффективности рекомендуется снижать дозу препарата до достижения минимально необходимого для сохранения эффекта значения.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при волчаночном нефрите. Для предупреждения нежелательных реакций у пациентов с волчаночным нефритом рекомендуется ежемесячно проводить мониторинг концентрации препарата в плазме крови (приблизительно через 12 ч после приема) на протяжении 3 мес после начала терапии такролимусом, а затем периодически.
Язвенный колит
Рекомендации по дозированию и мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при язвенном колите
Из-за того, что на ранних стадиях лечения язвенного колита необходимо частое определение минимальных концентраций такролимуса в плазме крови, данный препарат рекомендуется применять в условиях стационара.
Взрослым пациентам такролимус обычно назначают в начальной дозе 0,025 мг/кг перорально 2 раза в сутки после завтрака и обеда. В следующие 2 нед дозу следует корректировать, определяя минимальные концентрации такролимуса в плазме крови, пока не будут достигнуты целевые минимальные концентрации 10–15 нг/мл. После 2-недельного периода необходимо подобрать дозу, которая позволяет поддерживать целевые минимальные концентрации в плазме крови 5–10 нг/мл. Продолжительность применения препарата для лечения язвенного колита обычно не превышает 3 мес.
Дозу препарата следует тщательно корректировать согласно следующим рекомендациям:
1) в первые 2 нед с момента приема первой дозы:
- первая коррекция дозы проводится в зависимости от значения контрольных (минимальных) концентраций такролимуса в плазме крови, полученных через 12 и 24 ч после приема первой дозы;
- в зависимости от значения контрольных (минимальных) концентраций такролимуса, полученных в результате 2 измерений, проведенных как минимум через 2 дня после первой коррекции дозы, проводят вторую коррекцию дозы;
- в зависимости от значения контрольной (минимальной) концентрации такролимуса в плазме крови при однократном измерении, проведенном как минимум через 1,5 дня после второй коррекции дозы, осуществляется третья коррекция дозы на 2-й неделе;
2) после первых 2 нед:
- с целью дальнейшей коррекции дозы приблизительно через 1 нед после третьей коррекции дозы на 2-й неделе следует провести определение контрольной (минимальной) концентрации такролимуса в плазме крови. После 4 нед терапии рекомендуется регулярно определять минимальную концентрацию препарата в плазме крови, например, каждую 4-ю неделю.
Концентрацию такролимуса в плазме крови с целью следующей коррекции дозы необходимо определять при одинаковых условиях, связанных с приемом пищи (после пищи или натощак).
Для лечения язвенного колита такролимус необходимо применять только в капсулах.
Коррекцию дозы необходимо осуществлять путем повышения или снижения дозы на 0,5 мг.
Если двухнедельное лечение этим препаратом не вызывает улучшения течения язвенного колита, то лечение следует прекратить. Продолжительность применения данного препарата для лечения язвенного колита обычно не должна превышать 3 мес.
Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы Прографа для пациентов после аллотрансплантации кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг/сут.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным ингредиентам препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
в связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяющихся одновременно после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из побочных явлений, приведенных ниже, обратимы и/или дозозависимы. В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Побочные реакции классифицированы по органам и системам, приведены ниже в зависимости от частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (недостаточно данных для установления частоты).
Со стороны сосудов: очень часто — АГ; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные нарушения, тахикардия; нечасто — желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, тахикардия, изменения ЭКГ, нарушение ритма, ЧСС и пульса, перикардит; редко — перикардиальный выпот; очень редко — изменение показателей эхоКГ.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, возникновение язв и перфорации ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и образование язв слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, диарея; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — частичная кишечная непроходимость (субилеус), панкреатическая псевдокиста.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз; часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, изменения эритроцитов; нечасто — коагулопатия, изменение показателей коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; неизвестно — миастенический криз, интерстициальная пневмония.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина, pN-микроглобулина, повышение N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче, протеинурия; часто — почечная недостаточность, ОПН, олигурия, острый некроз канальцев, токсическая нефропатия, мочевой синдром, нарушения со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперурикемия, гипомагниемия, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — нарушения со стороны суставов.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — нарушение сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, дисграфия, нарушение функции нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияние в головной мозг и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения: очень часто — назофарингит; часто — одышка, легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.
Общие нарушения и осложнения: часто — астения, лихорадка, отеки, боль и ощущение дискомфорта, повышение уровня ЩФ в плазме крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение тепловой чувствительности, ощущение сдавления в грудной полости, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови, уменьшение массы тела;
редко — жажда, потеря равновесия (падения), затруднение движений; очень редко — увеличение массы жировой ткани.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: нечасто/часто — лимфома или другая злокачественная опухоль; у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, более высокий риск образования злокачественных опухолей; при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна — Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Со стороны иммунной системы (аллергические реакции): у пациентов, принимавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактические реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны иммунной системы (инфекции и инвазии): на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, отмечали на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Прографом.
Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная тугоухость; очень редко — нарушение слуха.
Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто — психотические нарушения.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
коррекция дозы препарата в особых группах пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью в связи с потенциальным снижением метаболизма препарата и повышением концентрации такролимуса в плазме крови.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы для того, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекция дозы не требуется. Однако в связи с нефротоксическим действием такролимуса рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в плазме крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Применение лицами пожилого возраста. Из-за того, что у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов необходимо с особой осторожностью, регулярно проводя мониторинг состояния больного. У пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом лечение следует начинать с низких доз (1,5 мг 1 раз в сутки).
Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может удлинить Т? циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Прием препарата прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента на терапию Прографом необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в его крови в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании применяемого метода оценки.
В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня препарата в крови необходимо получать образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут очевидными. Минимальный уровень препарата в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний период после трансплантации минимальный уровень препарата в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация препарата в крови варьирует от 5 до 15 нг/мл.
Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить регулярный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Недопустимо без обоснования переводить пациента с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Бесконтрольный или неумышленный перевод может привести к возникновению побочных эффектов, в том числе серьезных, вплоть до отторжения трансплантата. Необходимо применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом дозирования; любые изменения следует осуществлять только под контролем опытных трансплантологов.
При диарее уровень такролимуса в плазме крови может значительно изменяться, поэтому необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в плазме крови.
Случаи гипертрофии желудочков или перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, происходили редко, но отмечались у пациентов, принимавших Програф, и потому возможны при лечении этим препаратом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и отмечалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендуемые. К другим факторам, повышающим риск этого побочного явления, относят наличие заболевания сердца, применение кортикостероидов, АГ, почечную и печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию, отеки. Пациентам, относящимся к группам риска, а также получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхоКГ- и ЭКГ-контроль. При выявлении изменений необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы Прографа или его замене на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала Q–T, при этом нарушений ритма сердца типа пируэт (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не отмечали. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала Q–T или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
У больных, принимавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск развития ПТЛЗ повышается. Также есть данные о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна — Барр (EBV-VCA). Поэтому перед назначением Прографа этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуют проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться на протяжении месяцев. Сама по себе она не является подтверждением наличия ПТЛЗ или лимфомы.
Есть сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. При возникновении у пациента, принимающего такролимус, симптомов, характерных для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и нарушения со стороны зрения — необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует проводить адекватный контроль АД и терапию судорог, а также срочно прекратить системное введение такролимуса. При применении указанных мер упомянутое состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У больных, которым проводят иммуносупрессивную терапию, включая Програф, повышенный риск к оппортунистическим инфекциям (вызванным бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечают нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также ассоциированную с JC-вирусом прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).
Такие инфекции чаще всего связаны с обширным угнетением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным последствиям, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов с признаками нарушения функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Програф содержит лактозу, поэтому следует быть особенно осторожными при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида.
Програф нельзя применять как препарат первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместными сибсами.
Пациентам с ревматоидным артритом, волчаночным нефритом, язвенным колитом этот препарат назначают только врачи с опытом лечения этих заболеваний. Перед назначением необходимо объяснить пациенту риски, связанные с терапией, предупредить о важности длительного курса лечения и убедиться в правильном понимании пациентом полученных инструкций. Пациента следует также предупредить о прекращении приема препарата и немедленном обращении к врачу при появлении любых отклонений в состоянии его здоровья.
При миастении (Myasthenia gravis) безопасность и эффективность Прографа в случае его применения в качестве монотерапии или у пациентов, которые раньше не получали кортикостероиды, не была подтверждена. Клинический опыт применения препарата в качестве монотерапии ограничен, данные о его применении у пациентов, которые раньше не получали кортикостероиды, не получены.
При ревматоидном артрите Програф следует назначать только пациентам, у которых, несмотря на адекватную терапию НПВП и противоревматическими препаратами, сохраняются симптомы ревматоидного артрита.
Безопасность и эффективность Прографа у пациентов с волчаночным нефритом в острой фазе при высокой активности заболевания не установлена.
При язвенном колите наличие рефрактерности (кортикостероидрезистентности или кортикостероидзависимости) должны подтверждаться согласно действующим рекомендациям.
При язвенном колите безопасность и эффективность Прографа в качестве поддерживающей терапии не установлена.
В связи с риском развития сердечной недостаточности, аритмии, инфаркта миокарда, стенокардии, поражения миокарда при лечении других заболеваний также необходимо регулярно проводить ЭКГ, эхоКГ, рентгенографию легких и т.п.
У пациентов с волчаночным нефритом более высока вероятность развития гиперлипидемии, артериальной гипертензии и других факторов риска поражения коронарных артерий, которые ассоциируются с системной красной волчанкой, поэтому их лечение должно включать препараты, направленные на профилактику поражения коронарных артерий.
Из-за возможного развития АГ необходимо периодически контролировать АД.
Следует помнить о риске чрезмерного угнетения иммунитета с повышением чувствительности к инфекциям, склонности к развитию лимфом и другим злокачественным новообразованиям. Пациентам с инфекциями препарат следует назначать с особой осторожностью, поскольку может ухудшиться течение заболевания.
Во время лечения пациентов с ревматоидным артритом, получающих комбинированную терапию двумя или больше НПВП, следует соблюдать осторожность, потому что в подобных случаях часто отмечают повышение уровня сывороточного креатинина.
При лечении пациентов с волчаночным нефритом особое внимание следует уделять функции почек. В связи с риском возникновения гиперкалиемии необходимо часто контролировать концентрацию калия в крови. Важно исключить одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, калия канреонат, триамтерен) и избыточное потребление калия.
В связи с высокой вероятностью нарушения функции поджелудочной железы, например в виде гипергликемии или глюкозурии, пациентов необходимо тщательно обследовать и регулярно контролировать значение лабораторных тестов (биохимический анализ крови, уровень глюкозы натощак, амилаза сыворотки крови, глюкозу в моче и и т.п.). Важно учитывать, что риск развития нарушений функции поджелудочной железы высок на начальных этапах терапии.
Пациенты с миастенией (Myasthenia gravis), которым не делали тимэктомию, до и после начала лечения препаратом должны периодически проходить обследование на выявление злокачественной тимомы. Пациентам с тимомой необходимо проводить соответствующее лечение, например тимэктомию. Этой категории пациентов препарат следует назначать только после тщательной оценки преимущества и рисков лечения, потому что влияние препарата на тимому до конца не изучено.
У пациентов, которые получают препарат, может быть снижена поддерживающая доза кортикостероидов. Необходимо уделять особое внимание выявлению нежелательных реакций кортикостероидов.
В случае развития реакции «трансплантат против хозяина» лечение рекомендуется начинать как можно раньше. У пациентов, которые получают циклоспорин, необходимо определиться с целесообразностью продолжения дальнейшей терапии этим препаратом. Если принято решение о нецелесообразности дальнейшего приема циклоспорина, то его следует немедленно отменить и заменить Прографом.
Особое внимание следует уделить профилактике и борьбе с инфекциями.
Биоэквивалентность такролимуса в форме гранул и такролимуса в форме капсул подтверждена не была. Поэтому в случае переведения пациента с одной лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови для выявления расхождений абсорбции такролимуса.
Взаимодействие с пищей. Выявлено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4.
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Результаты доклинических исследований у человека свидетельствуют о том, что препарат может проникать через плаценту. Есть сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаи саморегрессировавшей гиперкалиемии у детей грудного возраста (8 из 111 (7,2%) детей грудного возраста). Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена в полной мере, не следует назначать препарат беременным, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций при применении такролимуса рекомендуют контролировать состояние детей грудного возраста, матери которых в период беременности принимали такролимус (в частности функцию почек).
Кормление грудью. Исходя из клинического опыта, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на ребенка грудного возраста невозможно, женщинам, принимающим Програф, следует прекратить кормление грудью.
Дети. Для достижения подобного уровней препарата в крови детей, следует повысить взрослую дозу в 1,5–2 раза.
Безопасность препарата для детей с низкой массой тела при рождении, детей, находящихся на грудном вскармливании, не установлена для трансплантации почки и трансплантации костного мозга (недостаточно клинического опыта).
Безопасность препарата для детей не установлена для трансплантации сердца, легких, поджелудочной железы, а также при миастении (Myasthenia gravis), ревматоидном артрите, волчаночном нефрите и язвенном колите (недостаточно клинического опыта относительно трансплантации сердца, легких и поджелудочной железы и отсутствие клинических данных относительно применения при миастении, ревматоидном артрите, волчаночном нефрите).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме Прографа и употреблении алкоголя.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
противопоказания для одновременного применения
Следует избегать введения аттенуированных живых вакцин (живые лиофилизированные ослабленные противокоревые вакцины, живая пероральная вакцина от полиомиелита и др.) в связи с&
