- Международное название: Clopidogrel
- Фарм. группа: Антитромботические препараты
- ATС-код: B01AC04
- Условие продажи: по рецепту
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. п/плен. оболочкой 75 мг блистер, № 20
| Клопидогрел | 75 мг |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Клопидогрел селективно подавляет связывание АДФ с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GpIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
С 1-го дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг отмечают существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации при применении препарата в суточной дозе 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения восстанавливаются до исходного уровня в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. После повторного перорального приема 75 мг препарата в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л).
Абсорбция составляет около 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогрела, которые выводятся с мочой.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается приблизительно через 1 ч после приема.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома P450 2B6 и 3A4 и в меньшей степени — 1A1, 1A2 и 2C19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не выявляют.
Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в пределах доз 50–150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание in vitro в широком диапазоне концентраций не насыщается.
После применения внутрь клопидогрела, меченого 14C около 50% выводится с мочой и около 46% — с калом на протяжении 120 ч после приема. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.
Концентрация основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогрела в сутки была ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и с уровнями, которые отмечали в других исследованиях у здоровых лиц. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем у здоровых лиц, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как у здоровых лиц, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела определялись в исследованиях при применении однократных и повторных доз с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом (по шкале Child-Pugh, класс А или В). Применение клопидогрела в суточной дозе 75 мг на протяжении 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Cmax клопидогрела как при приеме однократной дозы, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у пациентов с циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровень основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечения были сравнимыми в обеих группах.
ПОКАЗАНИЯ:
профилактика атеротромбоза у взрослых:
•у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начинают терапию через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 мес после возникновения), или у пациентов с заболеванием периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
•у пациентов с острым коронарным синдромом: с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики в комбинации с ацетилсалициловой кислотой; с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
ПРИМЕНЕНИЕ:
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Реомакс назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной ударной дозы 300 мг, а затем продолжают применение препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах повышает риск кровотечения, не рекомендуют превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект отмечали через 3 мес лечения.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной ударной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитиков или без них. Лечение пациентов >75 лет начинают без ударной дозы клопидогрела.
Комбинированную терапию следует начинать как можно ранее после возникновения симптомов и продолжать по крайней мере 4 нед. Пользу комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой свыше 4 нед при этом заболевании не изучали.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не установлены.
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние); наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы; период беременности и кормления грудью; детский возраст до 18 лет.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
распределены по системам органов, частота возникновения определена таким образом: часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1000), иногда (<1/10 000). Для каждой системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.
| Системы органов | Часто | Нечасто | Редко | Иногда |
| Кровь и лимфатическая система | Гематомы | Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия | Нейтропения, включая тяжелую нейтропению | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия |
| Иммунная система | Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции | |||
| Психические нарушения | Депрессия, тревога, бессонница | Галлюцинации, спутанность сознания | ||
| Нервная система | Утомляемость, астения | Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение | Судороги нижних конечностей, гипостезия, невралгия, вертиго | Изменение вкусового восприятия |
| Орган зрения | Кровоизлияния в области глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) | Катаракта, конъюнктивит | ||
| Орган слуха и вестибулярный аппарат | Головокружение | |||
| Сердечно-сосудистая система | Гематомы, отеки | Тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия, АГ, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, остановка сердца | ||
| Дыхательная система, органы грудной полости и средостения | Носовое кровотечение | Кашель | Кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), инфекция верхних дыхательных путей, диспноэ, ринит, бронхит, бронхоспазм, пневмония, синусит, интерстициальный пневмонит | |
| ЖКТ | Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в области живота, диспепсия | Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм | Ретроперитонеальное кровоизлияние | Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит |
| Гепатобилиарная система | Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени, повышение печеночных энзимов | |||
| Кожа и подкожная клетчатка | Подкожное кровоизлияние | Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) | Грыжа | Булезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, язвы |
| Костно-мышечная система, соединительная ткань | Боль в спине | Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия, артроз | ||
| Почки и мочевыделительная система |
Гематурия | Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в плазме крови, инфекции мочевыводящих путей, цистит | ||
| Метаболизм | Гиперхолестеринемия, подагра, гиперурикемия, повышение уровня небелкового азота | |||
| Общее состояние и реакции в месте введения | Кровотечения в месте инъекции | Лихорадка | ||
| Лабораторные исследования | Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов | |||
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
ввиду риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов необходимо немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата возникают симптомы, свидетельствующие о возможном кровотечении. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур в области сердца и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуют, поскольку клопидогрел может усилить интенсивность кровотечения. В случае планового хирургического вмешательства, не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать лечащему врачу и стоматологу, что они принимают клопидогрел перед назначением любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Пациента необходимо предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позднее обычного, и пациент должен сообщать врачу о каждом случае непривычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Очень редко отмечали случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры при применении клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально угрожающее жизни состояние, и требует неотложной терапии, в частности проведения плазмафереза.
Из-за недостаточности данных не рекомендуют применение клопидогрела в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому у таких пациентов клопидогрел следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Реомакс содержит лактозу. У пациентов с редчайшими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы препарат применять не следует.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не установлены.
Период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат в период беременности (мера предосторожности).
Опыты на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел с грудным молоком. В исследованиях на животных доказано, что клопидогрел экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения Реомаксом кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных пациентов при применении препарата могут возникать побочные эффекты (головокружение и прочие), при применении препарата следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Реомакса с пероральными антикоагулянтами не рекомендуют, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрел необходимо с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве или других патологических состояниях, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки на протяжении 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Несмотря на это, клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту назначают одновременно на протяжении до 1 года (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при применении клопидогрела не было необходимости в коррекции дозы гепарина; клопидогрел не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитиков и гепарина исследовали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной той, что отмечали при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. В клиническом исследовании, проведенном при участии здоровых добровольцев, при одновременном применении клопидогрела и напроксена увеличивалось количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП, поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности инигибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинация с другими лекарственными средствами. Проведен ряд клинических исследований относительно применения клопидогрела и других препаратов для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияли на абсорбцию клопидогрела.
Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома P450 2C9. Это может потенциально повышать уровень в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, тольбутамид и НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 2C9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и тольбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
За исключением данных относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, приведенных выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно применяют у пациентов с атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы ?-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гипохолестеринемические средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонзаместительную терапию и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного действия.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
при передозировке клопидогрела может развиваться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуют симптоматическое лечение.
Антидот клопидогрела неизвестен. При необходимости неотложной коррекции удлиненного времени кровотечения, выраженность действия клопидогрела может быть снижена переливанием тромбоцитарной массы.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С.
