- Международное название: Fosamprenavir
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AE07
- Условие продажи: по рецепту
ТЕЛЗИР
(TELZIR )
состав
действующее вещество: фосампренавир;
1 мл суспензии содержит фосампренавиру 50 мг (в форме фосампренавиру кальция)
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, цукралоза, пропиленгликоль, метилпарабен (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), полисорбат 80, кальция хлорида дигидрат, ароматизатор виноградный искусственный, ароматизатор мятный натуральный, вода очищенная.
Лекарственная форма. Суспензия оральная.
Фармакологическая группа. Противовирусные препараты для системного применения. Ингибиторы протеаз. Код АТС J05A Е07.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение ВИЧ-инфекции (вместе с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной терапии).
Противопоказания.
Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавира, ритонавира или к любому другому компоненту, входящему в состав этих препаратов.
Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять одновременно с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4). Совместное применение этих препаратов может вызвать конкурентную ингибирование метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьезных и жизненно опасных побочных реакций, таких как сердечные аритмии (при применении, например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида), длительная седативное действие или угнетение дыхания (тиазол , мидазолам), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергоновин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Ритонавир также тормозит CYP2D6 in vitro и in vivo, но в меньшей степени, чем CYP3A4. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, в значительной степени зависят от CYP2D6 метаболизма и для которых увеличен уровень концентрации в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или жизненно опасными результатами. Эти препараты включают в себя флекаинид и пропафенон (за информацией о других потенциальных взаимодействия ритонавира обращаться к инструкции для его медицинского применения) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять вместе с рифампицином в связи с ожидаемым значительным снижением концентрации ампренавира в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ применения и дозы.
Лечение должно начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных больных.
Препарат также выпускается в форме таблеток.
взрослые
Препарат применяют внутрь, для лечения взрослых пациентов суспензию следует принимать на пустой желудок. Взбалтывать перед применением.
Больные, которые получают лечение впервые
Телзир 1400 мг 1 раз в сутки плюс ритонавир 200 мг 1 раз в сутки.
Телзир 700 мг 2 раза в сутки плюс ритонавир 100 мг 2 раза в сутки.
Больные, которые уже лечились ингибиторами протеаз
Телзир 700 мг 2 раза в сутки плюс ритонавир 100 мг 2 раза в сутки.
Применение Телзиру 1 раз в сутки плюс ритонавир не рекомендуется для лечения больных, которые уже лечились ингибиторами протеаз.
Все указанные режимы лечения следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Не рекомендуется применять больше, чем утвержденные, дозы комбинации Телзиру и ритонавира.
Дети (от 2 до 17 лет)
Препарат в форме пероральной суспензии рекомендуется для более точного дозирования при применении препарата у детей, когда доза рассчитывается на основе массы тела ребенка.
При применении детям перорально суспензию следует принимать вместе с пищей. Перед применением взбовтуваты.Максимальные дозы не превышают рекомендуемые дозы для лечения взрослых пациентов. Дозы таблеток, рекомендованные для взрослых в режиме Телзир с ритонавиром 2 раза в сутки, можно применять для лечения детей, если их масса тела составляет не менее 39 кг и они могут глотать целые таблетки. Ритонавир капсулы в дозе 100 мг можно применять для лечения детей вместе с суспензией Телзиру, если масса тела ребенка составляет не менее 33 кг и она способна проглотить целую капсулу.
Дети до 2 лет
Безопасность и эффективность применения Телзиру в комбинации с ритонавиром в этой возрастной категории на установлена.
Дети до 2 лет
Безопасность и эффективность применения Телзиру в комбинации с ритонавиром в этой возрастной категории на установлена.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика Телзиру у этой группы пациентов не изучалась, поэтому рекомендаций относительно дозирования препарата этой возрастной группе нет.
почечная недостаточностью
Изменять дозировку нет необходимости.
печеночная недостаточность
В организме человека фосампренавир превращается в ампренавир. Главным путем выведения ампренавира и ритонавира является печеночный метаболизм.
Для лечения взрослых с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайльд-Пью 5-6) Телзир следует применять с осторожностью и в уменьшенной дозе 700 мг Телзиру 2 раза в сутки с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки.
Для лечения взрослых с умеренной степенью печеночной недостаточности (индекс Чайльд-Пью 7-9) Телзир следует применять с осторожностью и в уменьшенной дозе 450 мг Телзиру 2 раза в сутки с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки.
Для лечения больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайльд-Пью 10-15) Телзир следует применять с осторожностью и в уменьшенных дозах - 300 мг Телзиру 2 раза в сутки с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Для такого уменьшения дозы следует применять препарат в форме суспензии для перорального применения.
У некоторых больных даже при таком уменьшении дозы при лечении печеночной недостаточности могут наблюдаться выше ожидаемые уровни плазменных концентраций ампренавира и ритонавира в связи с индивидуальной вариабельностью. Поэтому перед началом лечения и периодически во время лечения следует проводить соответствующее лабораторное определение функциональных печеночных тестов (см. Раздел «Особенности применения»).
Рекомендаций относительно дозирования препарата для лечения детей (в возрасте от 2 до 17 лет) с нарушением функции печени.
Побочные реакции.
Чаще всего (более чем в 5% взрослых пациентов) возможны побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (тошнота, диарея, боль в животе и рвота) и головная боль. Большинство побочных реакций, ассоциированных с лечением фосампренавиру / ритонавиром, были легкой или средней тяжести, возникали рано и редко ограничивали лечения. Для многих из этих реакций остается невыясненным, действительно ли они вызваны применением комбинации Телзиру / ритонавира или вызванные применением сопутствующих препаратов для лечения ВИЧ, является следствием самой болезни.
Наиболее частые побочные действия не менее умеренной степени тяжести (II-й степени и выше), вызванные препаратом исследования в двух крупных клинических исследованиях, приведены ниже. Суммированы все побочные действия, которые возникали в не менее чем 2% пациентов.
Побочное действие сгруппирована по органам и системам организма и частоте возникновения. Частота определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - 1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000).
Метаболические расстройства и расстройства пищеварения: очень часто - гиперхолестеринемия, часто - гипертриглицеридемия (см. Раздел «Особенности применения»).
Пищеварительный тракт: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм.
Нервная система: часто - головная боль, парестезии в полости рта.
Сердечно-сосудистая система: нечасто - инфаркт миокарда.
Кожа и подкожная клетчатка: часто - сыпь; редко - синдром Стивенса Джонсона, ангионевротический отек.
Эритематозные или макулопапулезные кожные высыпания с или без зуда могут возникать во время лечения. Завичай такие высыпания проходят без лечения и не требуют прекращения лечения Телзиром / ритонавиром.
В случае появления тяжелых высыпаний или если сыпь легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию Телзиром / ритонавиром следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).
Мочевыделительной системы: нечасто - конкременты в почках.
Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость.
Дети.
Профиль побочных реакций у детей базируется на интегрированных данных по безопасности применения препарата, полученных в 2 исследованиях. В общем профиль безопасности препарата у детей был сравним с таковым у взрослых.
У некоторых пациентов, которые находились на комбинированном лечении антиретровирусными препаратами, включающих ингибиторы протеаз, наблюдалось перераспределение жировых отложений, включая уменьшение периферических подкожных жировых отложений, увеличение интраабдоминальных отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жира в ретроцервикальный области (горб буйвола). При комбинированных режимах лечения с применением ингибиторов протеаз наблюдались случаи метаболических нарушений, включая гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, резистентность к инсулину или гипергликемии (см. Раздел «Особенности применения»).
У больных, лечившихся антиретровирусными ингибиторами протеаз, наблюдались случаи заболевания сахарным диабетом, возникновения гипергликемии или обострение существующего сахарного диабета (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях увеличение КФК, миалгии, миозита и очень редко - рабдомиолиза у больных, лечившихся ингибиторами протеаз, но более специфическими эти случаи были для комбинированной терапии с нуклеозидными аналогами.
Имеются сообщения об увеличении случаев спонтанных кровотечений у больных гемофилией, которые лечились антиретровирусными ингибиторами протеаз.
В общем клинически значимыми лабораторными нарушениями (III или IV степени), которые могут возникать при лечении фосампренавиру в комбинации с ритонавиром и о возникновении которых сообщалось в 2% или более пациентов, является повышение уровня АЛТ, АСТ, сывороточной липазы и триглицеридов.
Передозировки.
Антидот Телзиру неизвестен. Неизвестно, может быть ампренавир удален из организма с помощью перитонеального или гемодиализа. Симптомы передозировки не изучены. В случае передозировки пациентам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности и проведение стандартной поддерживающей терапии при необходимости.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Фосампренавир в период беременности применяют только тогда, когда потенциальная польза для матери от применения препарата превышает возможный риск для плода.
кормление грудью
Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, кормление грудью противопоказано.
Дети.
Препарат применяют для лечения детей в возрасте до 2 лет. Безопасность и эффективность применения Телзиру в комбинации с ритонавиром в этой возрастной категории на установлена.
Особенности применения.
Пациентов следует предупреждать, что Телзир в комбинации с ритонавиром, как и любой другой антиретровирусные препараты, не излечивает ВИЧ, в них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Пациентам следует объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Телзир / ритонавир-комбинацию, не обеспечивает предупреждение передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому необходимо продолжать применение адекватных мер безопасности.
Телзир содержит сульфанамидний компонент. Потенциальная перекрестная чувствительность между сульфаниламидами и Телзиром неизвестна. По данным базовых клинических исследований, увеличение риска появления сыпи у больных с аллергией на сульфаниламиды, которые получали Телзир по сравнению с группой больных, лечившихся Телзиром, но не имели аллергии на сульфаниламиды в анамнезе не было. Однако Телзир / ритонавир следует применять с осторожностью при лечении больных с известной аллергией на сульфаниламиды.
Безопасность и эффективность Телзиру для лечения детей в возрасте до 2 лет еще не полностью установлены.
Применение Телзиру с ритонавиром в больших, чем утвержденные, дозах приводит к увеличению уровня трансаминаз у некоторых больных и не рекомендуется для применения.
Нарушение функции печени / почек главным путем метаболизма и выведения ампренавира и ритонавира является печеночный, поэтому Телзир / ритонавир следует с осторожностью назначать больным с легкой, умеренной или тяжелой стадией печеночной недостаточности (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Больные гепатитом В или С или со значительным увеличением уровня трансаминаз перед лечением имеют повышенный риск развития повышение уровня трансаминаз. Необходимые лабораторные анализы следует проводить как перед началом терапии, так и периодически во время проведения лечения.
Поскольку почечный клиренс ампренавира и ритонавира является очень незначительным, у больных с почечной недостаточностью не ожидается увеличение уровня концентрации препарата в плазме крови. Ампренавир и ритонавир имеют высокий уровень связывания с белками крови, поэтому маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ может эффективно удалить их из организма.
Лекарственные средства - потенциальная взаимодействие.
Ампренавир и ритонавир являются ингибиторами фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Итак, Телзир в комбинации с ритонавиром может увеличивать уровень в плазме крови препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для цитохрома CYP3A4, поэтому не рекомендуется их совместное применение. Существует еще ряд препаратов, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратом CYP3A4, которые могут вызывать серьезные и / или жизненно опасные лекарственные взаимодействия, поэтому с осторожностью Телзир в комбинации с ритонавиром следует назначать вместе с этими препаратами (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Не рекомендуется совместное применение Телзиру и ритонавира с галофантрина, поскольку увеличивается концентрация галофантрина, которые увеличивает риск возникновения такого серьезного эффекта как сердечные аритмии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Метаболизм ингибиторов гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы ловастатина и симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4, поэтому совместное применение Телзиру и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется ввиду увеличен риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Также с осторожностью Телзир и ритонавир назначается вместе аторвастином, который метаболизируется CYP3A4. В этом случае следует уменьшать дозу аторвастину. В ситуации, когда показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флювастатин.
Совместное применение Телзиру с ритонавиром и флутиказона пропионата или другими ГКС, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечение не будет превышать риск системного ГКС эффекта, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Поскольку ампренавир и ритонавир являются ингибиторами фермента CYP3A4, который принимает активное участие в метаболизме препарата, и в зв'зку с увеличенным уровнем бепридилом в плазме крови, увеличивается риск развития жизненно опасных аритмий. Поэтому Телзир с осторожностью применяют вместе с бепридилом.
Серьезная и / или жизненно опасна взаимодействие может возникнуть между ампренавиром и амиодароном, лидокаином (системным), трициклическими антидепрессантами, хинидином и варфарином. Рекомендуется контроль концентрации (варфарин - международное нормализованное отношение) этих препаратов, поскольку это может минимизировать риск потенциальных проблем безопасности при совместном применении этих препаратов.
Совместное применение Телзиру / ритонавира с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) (например, силденафил) не рекомендуется. Совместное применение Телзиру, ритонавира с ингибиторами ФДЭ-5 может значительно повысить концентрацию ингибиторов ФДЭ-5 и вызвать нежелательные побочные действия, включая гипотензию, обмороки, расстройства зрения и приапизм (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .
Совместное применение ампренавира с рифабутином увеличивает на 200% концентрацию рифабутина в плазме крови. Если применяется одновременно еще и ритонавир, концентрация рифабуцину увеличивается еще больше, поэтому уменьшение дозы рифабуцину не менее чем на 75% рекомендуется при его совместном применении с Телзиром и ритонавиром. Пациенту следует быть на клиническом наблюдении (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется совместное применение комбинации Телзиру / ритонавира и препаратов, содержащих Hypericum perforatum (зверобой). Фармакокинетические исследования по индинавиром показало, что Hypericum perforatum (зверобой) может снижать концентрацию ампренавира и / или ритонавира в случае совместного применения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Учитывая возможный повышенный риск роста уровня печеночных трансаминаз и изменение гормонального уровня при совместном применении Телзиру, ритонавира и пероральных контрацептивов, рекомендуется применять альтернативный метод контрацепции женщинам репродуктивного возраста (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Имеющихся данных относительно совместного применения Телзиру и ритонавира с эстрогенами и / или прогестагена, применяемые как гормональная заместительная терапия, нет. Эффективность и безопасность применения такой терапии с Телзиром и ритонавиром не установлены.
Ритонавир, являющегося ингибитором CYP3A4, также тормозит CYP2D6 и является индуктором CYP1A2, CYP2С9 и глюкуронилтрансферазы. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, метаболизм которых во многом зависят от CYP2D6 и относительно которых увеличен уровень концентрации в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или жизненно опасными результатами (флекаинид и пропафенон) (см раздел «Противопоказания») . Перед началом определения дозирование Телзиру и ритонавира следует ознакомиться с подробной информацией по применению ритонавира.
Высыпания / кожные реакции: большинство больных с легкими или умеренными высыпаниями могут продолжать лечение Телзиром. Соответствующие антигистаминные средства могут уменьшить зуд и ускорить резолюцию высыпаний. Тяжелые или жизненно опасные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, случались редко, в менее чем
1% пациентов, включенных в клинические испытания. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпаний легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию Телзиром следует навсегда прекратить (см. Раздел «Побочные реакции»).
Больные гемофилией: есть сообщения об увеличении случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у больных гемофилией А и В, которые лечились ингибиторами протеаз. Некоторые больные дополнительно получали лечение фактором VIII. Более чем у половины отмеченных случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено после прекращения лечения. Предполагается наличие причинной взаимосвязи, хотя механизм действия его не изучен. Поэтому больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления в них кровотечений.
Гипергликемия: у больных, которые лечатся антиретровирусными препаратами, включая ингибиторы протеаз, возможно возникновение сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего сахарного диабета. Некоторые больные для лечения этих осложнений требовали назначения или коррекции дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов. Есть отдельные сообщения о возникновении диабетического кетоацидоза. Причинная взаимосвязь между применением ингибиторов протеаз и возникновением этих осложнений не установлено.
Перераспределение жировых отложений: комбинированная антиретровирусная терапия, включая режимы лечения с применением ингибиторов протеаз, ассоциируется с перераспределением / аккумуляцией жировых отложений в организме некоторых больных. Причинная взаимосвязь не установлена.
Увеличение уровня липидов: лечение Телзиром вместе с ритонавиром приводит к увеличению концентрации триглицеридов и холестерина. Перед началом лечения Телзиром и периодически во время лечения следует проводить определение уровня триглицеридов и холестерина. В случае нарушения уровня липидов проводится соответствующая клинически обоснована его коррекция.
Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическая или резидуальную оппортунистической инфекции и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов.Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При применении комбинации Телзиру и ритонавира профиль метаболического взаимодействия ритонавира может быть доминирующим, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором CYP3A4. Если начинается лечение Телзиром вместе с ритонавиром, следует обратиться к полной инструкции по применению ритонавира.
Исследования по лекарственного взаимодействия проводились на взрослых пациентах.
Ритонавир является сильным ингибитором цитохрома Р450 его фермента CYP3A. Ритонавир также ингибирует CYP2D6 и индуцирует CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронилтрансферазы. Ампренавир менее сильным ингибитором CYP3A4, чем ритонавир.
Были проведены специальные фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия между комбинацией фосампренавир / ритонавир и другими лекарственными средствами. Дополнительно были проведены широкие исследования по изучению взаимодействия между ампренавиром, активный метаболит фосампренавиру, и другими лекарственными средствами. Поскольку фосампренавир быстро и интенсивно превращается в ампренавир в эпителии кишечника и обеспечивает сопоставимую с ампренавиром фармакокинетику при применении с ритонавиром, результаты исследований, проведенных с ампренавиром, могут быть экстраполированы на фосампренавир.
Взаимодействие с привлечением CYP3A4 препараты, которые метаболизируются тем же самым путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом Телзир в комбинации с ритонавиром может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых осуществляется тем же самым образом.
Взаимодействие с привлечением CYP2D6: ритонавир является ингибитором CYP2D6. Поэтому Телзир в комбинации с ритонавиром может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP2D6 (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Противопоказаны ассоциации: Телзир в комбинации с ритонавиром нельзя применять одновременно с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Совместное применение этих препаратов может вызвать конкурентную ингибирование метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьезных и життевонебезпечних побочных реакций, таких как сердечные аритмии (при применении, например, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида), длительная седативное действие или угнетение дыхания (тиазол, мидазолам), периферический вазоспазм или ишемия (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилергоновин).
Ритонавир является ингибитором CYP2D6. Телзир в комбинации с ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, в значительной степени зависят от метаболизма CYP2D6 и для которых увеличен уровень концентрации в плазме крови ассоциируется с серьезными и / или життевонебезпечнимы результатами. Эти препараты включают в себя флекаинид и пропафенон.
Совместное применение Телзиру и ритонавира вместе с рифампицином может значительно увеличивать концентрацию ампренавира в плазме крови.
антиретровирусные препараты
Ненуклеозидные ингибиторы протеазы
Эфавиренц: совместное применение эфавиренза (600 мг 1 раз в сутки) вместе с Телзиром и ритонавиром в режиме 1 раз в сутки (Телзир 1400 мг 1 раз в сутки и ритонавир 200 мг 1 раз в сутки) уменьшает AUC ампренавира в плазме на 13% и Cmin на 36%. При увеличении дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в сутки концентрация ампренавира в плазме крови поддерживается. При применении эфавиренца (600 мг 1 раз в сутки) вместе с Телзиром и ритонавиром в режиме 2 раза в сутки (Телзир 700 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки) концентрация ампренавира в плазме крови существенно не менялась.
Невирапин: AUC и Cmin ампренавира уменьшаются на 11% и 19% соответственно, Cmax не изменяется при применении Телзиру (700 мг 2 раза в сутки) плюс ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) совместно с невирапином (200 мг 2 раза в сутки) . AUC, Cmax и Cmin ниверапину увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Поэтому при применении ниверапину в сочетании с Телзиром (700 мг 2 раза в сутки) плюс ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) любых изменений дозы не требуется. Режим дозирования Телзиру плюс ритонавир 1 раз в сутки не изучали.
Делавирдин: дозовых рекомендаций относительно совместного применения Телзиру / ритонавира и делавирдин нет.
Нуклеозиды / нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: нет необходимости корректировать дозы при совместном применении Телзиру вместе с зидовудином, диданозин, ставудином, ламивудином, абаковиром и тенофовиром.
Ингибиторы протеазы: дозовых рекомендаций относительно совместного применения Телзиру в комбинации с ритонавиром вместе другими ингибиторами протеазы нет.
Лопинавир / ритонавир: Cmax, AUC и Cmin лопинавира уменьшались на 30%, 37% и 52% соответственно при применении комбинации лопинавира / ритонавира (400 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель) вместе с Телзиром / ритонавиром (700 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира уменьшаются на 58%, 63% и 65% соответственно.
Cmax, AUC и Cmin лопинавира не менялись (по сравнению с теми величинами, которые наблюдались при применении лопинавира / ритонавира 400 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель) при применении комбинации лопинавира / ритонавира (533 мг / 133 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель) вместе с Телзиром (1400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира уменьшаются на 13%, 26% и 42% соответственно по сравнению с величинами, которые наблюдались при применении Телзиру / ритонавира 700/100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.
Соответствующие дозы комбинации по безопасности и эффективности еще не установлены.
Индинавир: пациенты получали лечение ампренавиром (750 или 800 мг 3 раза в сутки) вместе с индинавиром (800 мг 3 раза в сутки) в течение 2 недель. Cmax, AUC и Cmin ампренавира увеличивался на 18%, 33% и 25% соответственно. По сравнению с историческими данными Cmax, AUC и Cmin индинавира уменьшался на 22%, 38% и 27% соответственно.
Саквинавир: пациенты получали лечение ампренавиром (750 или 800 мг 3 раза в сутки) вместе с саквинавиром (800 мг 3 раза в сутки) в течение 2 недель. Cmax, AUC и Cmin ампренавира уменьшались на 37%, 32% и 14% соответственно. По сравнению с историческими данными Cmax, AUC и Cmin саквинавира увеличивались на 22%, уменьшались на 19% и на 48% соответственно.
Нелфинавир: пациенты получали лечение ампренавиром (750 или 800 мг 3 раза в сутки) вместе с нелфинавиром (750 мг 3 раза в сутки) в течение 2 недель. Cmax и Cmin ампренавира уменьшались на 14% и увеличивалось на 189% соответственно. По сравнению с историческими данными Cmax, AUC и Cmin нелфинавира увеличивались на 12%, 15% и 14% соответственно.
Атазанавир: совместное применение Телзиру (700 мг 2 раза в сутки) с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки) вместе атазанавиром (300 мг один раз в сутки) в течение 10 дней не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме крови. AUC атазанавира в плазме крови уменьшается на 22%, максимальная концентрация на 24% и Сτ остается неизмененным относительно значений, полученных при применении атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) с ритонавиром (100 мг 1 раз в сутки).
ингибиторы интегразы
Ралтегравир: при совместном применении Телзиру / ритонавира 700/100 мг 2 раза в сутки и ралтегревиру в дозе 400 мг 2 раза в сутки наблюдалось уменьшение Cmin ампренавира на 19-33% и Cmin ралтегревиру на 36-54%. При совместном применении Телзиру / ритонавира 1400/100 мг 2 раза в сутки и ралтегревиру в дозе 400 мг 2 раза в сутки наблюдалось уменьшение Cmin ампренавира на 17-50% и Cmin ралтегревиру на 25-41%. Клиническая значимость этого уменьшения неизвестна.
Антибиотики / противогрибковые препараты
Кларитромицин: ритонавир увеличивает плазменную концентрацию кларитромицина. При совместном применении с Телзиром и ритонавиром для лечения больных с почечной недостаточностью следует уменьшить дозу кларитромицина.
Эритромицин: фармакокинетических исследований по изучению совместного применения Телзиру и эритромицина не проводилось, однако уровень обоих препаратов в плазме крови может увеличиваться при совместном применении.
Кетоконазол / итраконазол: ампренавир и ритонавир увеличивают концентрацию кетоконазола в плазме крови и, вероятно, увеличивают концентрацию итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более за 200 мг в сутки) не рекомендованы при совместном применении с Телзиром и ритонавиром без оценки соотношения польза / риск и тщательного контроля побочных действий кетоконазола и итраконазола.
Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором CYP3A4. Совместное применение с ампренавиром приводит к уменьшению Cmax и AUC ампренавира на 92% и 82% соответственно. Рифампицин нельзя применять вместе с комбинацией Телзир / ритонавир (см. Раздел «Противопоказания»).
Рифабутин: совместное применение ампренавира с рифабутином приводит к 200% увеличение концентрации рифабутина в плазме крови (AUC) и увеличивает рифабутинасоцийовани побочные действия. При совместном применении с ритонавиром ожидается еще большее увеличение концентрации рифабутина. При совместном применении Телзиру с ритонавиром дозу рифабутина следует уменьшать менее чем на 75%. Может возникнуть необходимость в дальнейшем уменьшении дозы (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие лекарственные средства
Антациды: AUC и Cmax ампренавира уменьшались на 18% и 35% соответственно, тогда как Cmin увеличивалось на 14% при применении разовой дозы 1400 мг Телзиру вместе с разовой 30 мл дозой антацидные суспензии (эквивалент 2,75 г алюминия гидрооксидсу и
1,8 г магния гидроксида). При совместном применении этих препаратов коррекция дозы не требуется.
Антагонисты Н2-рецепторов гистамина: уровень ампренавира в сыворотке крови может быть снижен при совместном применении с антагонистами Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидином и циметидином). Совместное применение ранитидина (300 мг / доза) с Телзиром (1400 мг / доза) уменьшает концентрацию ампренавира в плазме крови на 30% и Cmax на 51%, тогда как Cmin ампренавира не менялось. При совместном применении этих препаратов коррекция доз не требуется.
Ингибиторы протонной помпы: совместное применение эзомепразола (20 мг в сутки) с Телзиром (700 мг 2 раза в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 в течение 14 дней не изменяет AUC ампренавира в плазме крови, его максимальную и минимальную концентрацию в плазме крови, при совместном применении этих препаратов коррекция дозы любом из этих препаратов не требуется.
В отношении некоторых лекарственных средств, которые могут вызвать серьезные или жизненно опасные побочные действия, как амиодарон, хинидин, лидокаин (для системного применения), трициклические антидепрессанты, фарфарин, следует мониторить их концентрацию в плазме крови. При применении этих препаратов мониторинг концентрации их в сыворотке крови может уменьшить потенциальную опасность при их совместном применении с Телзиром.
Лекарственные средства, перечисленные ниже, являются примерами препаратов, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами CYP3A4, которые могут взаимодействовать с Телзиром в комбинации с ритонавиром при их совместном применении. Этот перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий неизвестна и не изучалась. Поэтому больным, которые лечатся комбинацией Телзиру / ритонавира с этими препаратами, следует находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности, связанных с этими препаратами.
Алфузолин: может увеличиваться концентрация в сыворотке крови, что повышает риск артериальной гипотензии.
Противосудорожные препараты (фенитоин): при совместном применении Телзиру плюс ритонавир с фенитоином изменять дозировку Телзиру / ритонавира не требуется. Однако рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови и соответственно увеличивать дозу фенитоина. Режим применения Телзиру с ритонавиром 1 раз в сутки не изучали.
Другие противосудорожные препараты: совместное применение с противосудорожными препаратами, является, как известно, индукторами ферментов (фенобарбитал и карбамазепин) не исследовался, но может вызвать уменьшение концентрации ампренавира в плазме крови.
Бензодиазепины: алпразолам, хлоразепат, диазепам и флуразепам - может увеличиваться концентрация их в плазме крови, что приведет к усилению их действия.
Блокаторы кальциевых каналов: амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил - может увеличиваться концентрация их в плазме крови, что приведет к усилению их действия и токсичности.
Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и уменьшать концентрации ампренавира в плазме крови.
Ингибиторы ФДЭ-5 основываясь на данных для других ингибиторов протеазы, концентрации ингибиторов ФДЭ-5 (например, силденафила) в плазме крови существенно увеличиваются при совместном применении с Телзиром и ритонавиром и могут приводить к увеличению ФДЭ-5 ингибиторов ассоциированных побочных действий. Совместное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).
Флутиказона пропионата (взаимодействие с ритонавиром) по данным клинического исследования, где ритонавир капсулы 100 мг 2 раза в сутки применялся вместе с 200 мкг интраназального флутиказона пропионата (1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев, уровень флутиказона пропионата в плазме крови увеличивался существенно, тогда как уровень кортизола, вырабатываемого организмом, уменьшался примерно на 86%. Ожидается, что риск системного эффекта увеличивается, если применять флутиказона пропионата при ингаляционном применении через полость рта.
Системный ГКС эффект, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, наблюдался у пациентов, лечившихся ритонавиром и ингаляционным или интраназальным флютиказоном пропионата. Такое взаимодействие ожидается также при применении других ГКС, которые метаболизируются с помощью Р450 3А (см. Раздел «Особенности применения»).
Поэтому совместного применения флутиказона пропионата и ритонавира следует избегать, если только потенциальная польза для пациента будет превышать риск системных корикостероидних побочных эффектов.
Галофантрин: при совместном применении с Телзиром и ритонавиром концентрация галофантрина в плазме крови может увеличиваться и приводить к увеличению галофантринасоцийованих побочных действий, таких как аритмии. Совместное применение не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы во многом зависят от метаболизма CYP3A4. Ожидается, что значительно увеличится концентрация в плазме крови таких препаратов, как ловастатин и симвастатин, при их совместном применении с Телзиром и ритонавиром. Поскольку повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут привести к возникновению миопатии, включая рабдомиолиз, совместное их применение с Телзиром и ритонавиром не рекомендуется. Cmax, AUC Cmin аторвастину увеличиваются на 184% и 153% и 73% соответственно при совместном применении аторвастину (10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней) и Телзиру / ритонавира (700 мг / 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира не изменяются. При применении с Телзиром и ритонавиром следует применять аторвастин в дозах не более 20 мг в сутки и тщательно контролировать состояние больного для выявления признаков токсичности аторвастину. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с ингибиторами протеазы не ожидается. Если пациентам показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применение правастатина и флувастатина (см. Розили «Особенности применения»).
Иммунодепрессанты: плазменные концентрации циклоспорина, рапамицина и такролимуса могут увеличиваться при совместном применении с Телзиром и ритонавиром. Поэтому к стабилизации уровней необходим мониторинг их терапевтических концентраций.
Метадон: совместное применение Телзиру 700 мг ритонавира 100 мг 2 раза в сутки с метадоном 1 раз в сутки (≤ 200 мг) в течение 14 дней уменьшает AUC активного (R-) энантиомера метадона и Cmax на 18% и 21% соответственно. Несвязанная фракция R-метадона увеличивается из-за 2:00 (12,4% по сравнению с 8,5%) и через 6:00 (11,5% по сравнению с 9,3%), но концентрация в плазме крови несвязанного R- метадона (активного) через 2:00 и через 6:00 существенно не меняется. Основываясь на историческом сравнении, метадон не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме крови. Поэтому менять дозу препаратов при совместном применении Телзиру / ритонавира и метадона не нужноПароксетин: концентрация пароксетина в плазме крови может существенно уменьшаться при совместном применении с Телзиром и ритонавиром. Дозу пароксетина следует корректировать в соответствии с клинического эффекта (переносимость и эффективность).
Стероиды совместное применение Телзиру 700 мг 2 раза в сутки ритонавир 100 мг 2 раза в сутки с Бревинором (етилестрадиол (ЭЭ) 0,035 мг / норэтистерон (NE) 0,5 мг) 1 раз в сутки уменьшает AUC (0-τ) и Cmax EE в плазме крови на 37% и 28% соответственно и уменьшает AUC (0-τ), Cmax и Сτ NE в плазме крови на 34% и 38% и 26%. Фармакокинетические параметры ампренавира в плазме крови существенно не изменяются при совместном применении с Бревинором, однако AUC (0-τ) и Cmax ритонавира были соответственно на 45% и 63% выше по сравнению с историческими данными самостоятельного применения Телзиру / ритонавира у пациентов женского пола. Дополнительно к уменьшенному уровня гормональных контрацептивов параллельное применение Телзиру с ритонавиром и Бревинором вызывает клнинично значимое увеличение уровня печеночных трансаминаз в некоторых здоровых лиц. Поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять альтернативный метод контрацепции (см. Раздел «Особенности применения»).
Трава зверобоя: уровни ампренавира могут снижаться при одновременном применении с растительными препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) (см. Раздел «Особенности применения»).
Фармакологические свойства.
Фармакологические
Фосампренавир есть О лекарственных веществом ампренавир. Это монокальциева соль эфира фосфата ампренавира, который гидролизуется до неорганического фосфата и активного метаболита ампренавира, как только он абсорбируется через эпителий кишечника. Ампренавир - это небелковый конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ. Он блокирует способность протеазы вируса присоединять прекурсор полипротеинов, необходимый для репликации вируса. Доказано, что фосампренавир имеет небольшую антивирусную активность или не имеет его вовсе, или он не может подавлять ферменты в условиях in vitro.
Ампренавир - это сильный и селективный ингибитор репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в условиях in vitro. В исследованиях in vitro был показан синергизм ампренавира в комбинации с аналогами нуклеозидов, в том числе с диданозином, зидовудином, абакавиром и ингибитором протеаз, саквинавиром. В сочетании с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром препарат имеет аддитивное действие.
При совместном применении Телзиру с ритонавиром (в дозах Телзир / ритонавир 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки или 1400 мг / 200 мг 1 раз в сутки) площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) ампренавира в плазме крови увеличивается примерно в 2 раза и плазменная концентрация увеличивается в 4-6 раз по сравнению с величинами, полученными при приеме одного Телзиру (в дозе 1400 мг 2 раза в сутки). Обе комбинации Телзиру / ритонавира (в дозах Телзир / ритонавир 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки и 1400/200 мг 1 раз в сутки) поддерживают концентрации ампренавира в плазме крови выше среднего значения IC 50 против ВИЧ для большого количества больных, от пациентов, впервые получавших лечение ингибиторами протеазы (средняя IC 50 связывания белком = 0,146 мкг / мл) к таким, которые уже получали лечение ингибиторами протеазы (средняя IC 50 связывания белком = 0,90 мкг / мл).
Телзир не рекомендуется в качестве монотерапии через скорое появление резистентных вирусов.
Фармакокинетика
После приема фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, после чего он попадает в системный кровоток. Считается, что преобразования фосампренавиру в ампренавир главным образом происходит в эпителии кишечника.
Ритонавир тормозит метаболизм ампренавира путем ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.
абсорбция
После многократного приема внутрь Телзиру в дозе 1400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывался и достигал максимальной концентрации в плазме крови при стационарном состоянии ампренавир (max) 4,82 мкг / мл. Такая концентрация достигается примерно через 1,3 часа после приема (Tmax).
После приема натощак Телзиру в таблетках и в форме пероральной суспензии показатели площадь под кривой «концентрация / время» AUC были одинаковыми. После приема внутрь суспензии уровень Cmax был на 14% выше, чем при приеме таблеток.
Биодоступность фосампренавиру у человека не установлена.
Прием Телзиру в форме пероральной суспензии вместе с очень жирной пищей уменьшает плазменный AUC примерно на 28% и Сmax примерно на 46% при сравнении этих показателей при приеме препарата натощак. Перорально суспензию Телзиру взрослым больным следует принимать без еды и на пустой желудок. Для лечения детей перорально суспензию Телзиру следует принимать вместе с пищей. Поэтому при дозовых рекомендациях для этой группы больных следует взвешивать на влияние пищи.
распределение
Видимый объем распределения ампренавир после приема Телзиру составляет примерно 430 литров (6 л / кг для человека с массой тела 70 кг), что предполагает большой объем распределения со свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровообращения.
Примерно 90% ампренавира связывается с белками плазмы крови: альфа1-гликопротеином и альбумином, с большим аффинитетом к гликопротеина.
метаболизм
После приема фосампренавир быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата, поскольку он всасывается через эпителий кишечника. Метаболизируется в печени, менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Главный путь метаболизма осуществляется через фермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому препараты-индукторы, ингибиторы или субстраты CYP 3A4 в комбинации с ампренавиром следует назначать с осторожностью.
вывод
Период полувыведения ампренавира составляет 7,7 часа. Главный путь элиминации ампренавира через печеночный метаболизм с выводом менее 1% препарата в неизмененном виде с мочой. Метаболиты составляют примерно 14% принятой дозы ампренавира в моче и примерно 75% - в кале.
дети
Фармакокинетика фосампренавиру у детей аналогична таковой у взрослых.
Больные пожилого возраста
У больных старше 65 лет фармакокинетика фосампренавиру не изучали. При лечении больных пожилого возраста следует учитывать потенциальную возможность появления у них печеночной, почечной, сердечно-сосудистой недостаточности, сопутствующих заболеваний или приема других препаратов.
почечная недостаточность
Специальных исследований у больных с почечной недостаточностью не проводилось. Менее 1% терапевтической дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Влияние почечной недостаточности на выведение ампренавира должно быть минимальным, поэтому изменять дозу фосампренавиру не требуется.
печеночная недостаточность
По данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайльд-Пью 5-6) Телзир следует применять с осторожностью и в уменьшенной дозе 700 мг Телзиру 2 раза в сутки с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»), поскольку у таких больных слегка увеличивается концентрация максимальная концентрация ампренавира в плазме крови (17%), слегка увеличивается площадь под кривой «концентрация / время» для ампренавир AUC в плазме крови (22%) при аналогичном значении Сτ по сравнению с больными с нормальной функцией почек, получающих стандартную дозу Телзиру / ритонавира 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки.
Для лечения взрослых с умеренной степенью печеночной недостаточности (индекс Чайльд-Пью 7-9) Телзир следует применять с осторожностью и в уменьшенной дозе 450 мг Телзиру 2 раза в сутки с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки (см. Раздел «Способ применение »). Хотя применение Телзиру в дозе 450 мг 2 раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки приведет к уменьшенному уровня (примерно на 35%) Сτ общего ампренавира в плазме крови, значение Сτ несвязанного ампренавира будет примерно на
67% выше, чем у больных с нормальной функцией печени, которые лечатся стандартной дозой Телзиру / ритонавира 700 мг / 100 мг 2 раза в сутки.
При применении Телзиру / ритонавира в дозе 700 мг / 100 мг 1 раз в сутки для лечения больных с умеренной печеночной недостаточностью достигается ниже (на 24%) уровень Сavg ампренавира в плазме крови, ниже (на 65%) уровень Сτ и примерно на 42% ниже уровень несвязанного Сτ сравнению с больными с нормальной функцией печени, которые лечатся стандартными дозами Телзиру / ритонавира. Поэтому Телзир в форме таблеток при его применении для лечения больных с умеренной степенью недостаточности печени не достигнет сопоставимых фармакокинетических параметров ампренавира, получаемые при лечении стандартными дозами Телзиру / ритонавира больных с нормальной функцией печени.
При применении уменьшенной дозы Телзиру 300 мг 2 раза в сутки с уменьшенной дозой ритонавира 100 мг 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайльд-Пью 10-13) достигается ниже (на 19%) уровень Cmax ампренавира в плазме крови, ниже (на 38%) уровень Сτ, но аналогичный уровень несвязанного ампренавира в плазме крови по сравнению с больными с нормальной функцией печени, которые лечатся стандартными дозами Телзиру / ритонавира (700 мг / 100 мг 2 раза в сутки). Несмотря на уменьшение частоты дозирования ритонавира у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности уровень Cmax ритонавира на 64% выше, уровень Сavg ритонавира на 40% выше, уровень Сτ ритонавира на 38% выше по сравнению с больными с нормальной функцией печени, которые лечатся стандартными дозами Телзиру / ритонавира (700 мг / 100 мг 2 раза в сутки).
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: белая или белая с оттенком суспензия с характерным запахом винограда.
Срок годности. 2 года.
После вскрытия флакона - 28 дней.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Упаковка.
По 225 мл суспензии во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышечкой предупреждает открывания детьми. По 1 флаконе с дозирующим шприцем и адаптером для шприца в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.
