- Международное название: Eprosartan
- Фарм. группа: Простые препараты антагонистов ангиотензина II.
- ATС-код: C09CA02
- Условие продажи: по рецепту
ТЕВЕТЕН
(TEVETEN)
состав
действующее вещество: эпросартан;
1 таблетка содержит эпросартана мезилат 735,8 мг (что соответствует эпрозартана 600 мг)
вспомогательные вещества: ядро ??таблетки - лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, кросповидон; оболочка - опадри * белый OY-S-9603 (гипромеллоза (Е 464), макрогол 400, полисорбат 80 (Е 433), титана диоксид (Е 171)).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые, в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой таблетки с маркировкой «5046» с одной стороны и без маркировки - с другой.
Фармакологическая группа. Простые препараты антагонистов ангиотензина II.
Код АТХ C09C A02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эпросартан является мощным, непептидным, активным при пероральном приеме, небифенильным, нететразольним блокиратором рецепторов ангиотензина II, селективно связывается с AT1-рецепторами. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным активным гормоном ренин-ангиотензин-. Он играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT1-рецепторами в различных органах и тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и оказывает такие важные биологические эффекты, как сужение кровеносных сосудов, задержка натрия и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II участвует в формировании гипертрофии сердца и сосудов путем его влияния на рост гладких мышечных клеток сосудов и сердца.
Эпросартан препятствует влиянию ангиотензина II на АД, почечный кровоток и выделение альдостерона у здоровых лиц. Снижение артериального давления сохраняется в течение 24 часов без возникновения постуральной гипотензии после приема первой дозы. Прекращение лечения эпросартаном не вызывает резкого повышения артериального давления (синдрома отмены).
У больных артериальной гипертензией снижение артериального давления после приема эпросартана не сопровождается изменением частоты сердечных сокращений.
Во время открытого слепого рандомизированного проспективного исследования MOSES (заболеваемость и смертность после инсульта, эпросартан сравнивался с нитрендипина для вторичной профилактики) 1405 больных артериальной гипертензией с цереброваскулярными событиями в анамнезе лечились или эпросартаном, или нитрендипина. В группе эпросартана 78% пациентов получали дозу 600 мг ежедневно и 12% дозу до 800 мг в сутки. В группе нитрендипина 47% получали препарат в дозе 10 мг и 42% - 20 мг в сутки (11% - до 40 мг). Первичная комбинированная конечная точка состояла из общей смертности, цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, удлиненный оборотный ишемический неврологический дефицит, инсульт), а также сердечно-сосудистых осложнений (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, легочная эмболия и летальные сердечные аритмии), включая рецидивы событий. Целевой артериальное давление хорошо достигался в обеих группах лечения и поддерживался на протяжении всего исследования. По первичной конечной точкой было показано достоверно лучший результат в группе эпросартана (снижение риска на 21%). В первом анализе событий снижение риска составило 12% для цереброваскулярных и 30% для сердечно-сосудистых конечных точек. Эти результаты были достигнуты главным образом за счет снижения частоты транзиторной ишемической атаки / удлиненного оборотного ишемического неврологического дефицита, нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности. Общая смертность была меньше в группе нитрендипина. Так, в группе эпросартана умерло 57 пациентов с 681 по сравнению с 52 пациентами с 671 в группе нитрендипина (относительный риск 1,07; 95% ДИ 0,73-1,56; p = 0,725). Летальный и нелетального инфаркта миокарда развился у 18 пациентов в группе эпросартана по сравнению с 20 в группе нитрендипина, инсульт - у 36 по сравнению с 42 пациентами соответственно, что свидетельствует об эффективности эпросартана по сравнению с нитрендипина. Для первичной конечной точки эффект эпрозартана оказался более выраженным у пациентов, не получающих бета-адреноблокаторов.
У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на уровень глюкозы, триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови натощак.
Теветен нарушает механизмов саморегуляции функции почек. У здоровых лиц эпросартан улучшает эффективный почечный кровоток. Эпросартан поддерживает функцию почек у пациентов с эссенциальной гипертензией и пациентов с почечной недостаточностью. Теветен уменьшает скорость клубочковой фильтрации у здоровых мужчин, у пациентов с артериальной гипертензией и пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Эпросартан вызывает натрийуретический эффект у здоровых лиц, находящихся на низкосолевой диете. Эпросартан можно безопасно применять пациентам с эссенциальной гипертензией и больным с почечной недостаточностью различной степени тяжести без причинения задержки натрия или ухудшения функции почек.
Эпросартан существенно не влияет на выделение мочевой кислоты.
Эпросартан не усиливает эффектов, связанных с активацией брадикинина, опосредованной АПФ (АПФ), например кашля. В ходе исследования, целью которого было сравнение частоты возникновения кашля у больных, лечившихся эпросартаном, и больных, принимавших ингибитор АПФ, частота сухого постоянного кашля у пациентов, лечившихся эпросартаном (1,5%), была достоверно ниже (р <0 , 05), чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (5,4%). Частота кашля любого характера была также значительно ниже (р <0,05) у больных, принимавших эпросартан (21,2%), чем у больных, принимавших ингибитор АПФ (29,9%). В ходе другого исследования, направленного на изучение частоты возникновения кашля у пациентов, ранее страдавших от кашля при применении ингибиторов АПФ, частота сухого постоянного кашля была 2,6% в группе эпросартана, 2,7% - в группе плацебо и 25% - в группе ингибитора АПФ. Разница частоты сухого постоянного кашля в группе больных, принимавших эпросартан, в группе больных, принимавших ингибитор АПФ, была статистически достоверной (р <0,01), тогда как такой разницы при применении эпросартана и плацебо не было. Частота возникновения кашля любого характера была также существенно ниже (р <0,01) при применении эпросартана, чем при применении ингибитора АПФ, и незначительно отличалась при приеме плацебо. Кроме того, общий анализ результатов 6 двойных слепых клинических исследований, которые включали 1554 больных, показал, что частота кашля при спонтанными сообщениями больных, принимавших эпросартан, была такого же уровня (3,5%), что и у больных, принимали плацебо (2,6%).
По данным трех клинических исследований (n = 791), эффект эпросартана на снижение артериального давления был по крайней мере таким же, как и эффект ингибитора АПФ эналаприла, с тенденцией к большей эффективности эпросартана.
Применение ингибитора АПФ в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II исследованы в ходе двух масштабных рендомизованих контролируемых исследований (ONTARGET (глобальные исследования применения телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследования диабетической нефропатии).
ONTARGET - это исследование, которое проводилось с участием пациентов с анамнезом сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания, или сахарного диабета II типа, сопровождавшиеся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHROND - это исследование, которое проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Вышеуказанные исследования показали отсутствие существенного положительного влияния при заболевании почек и / или сердечно-сосудистой системы или снижения уровня смертности, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и / или снижение артериального давления по сравнению с монотерапией. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты имеют значение также для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина II.
В связи с вышеизложенным, не рекомендуется одновременное применение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (применение алискиреном пациентам с сахарным диабетом II типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) было проведено с целью изучения пользы от добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом II типа и хронической почечной недостаточностью, заболеваниями сердечно-сосудистой системы или с комбинацией этих заболеваний. Исследование закончилось досрочно из-за повышения риска возникновения побочных реакций. Отмечалось увеличение частоты случаев инсульта и летального исхода, а также возникновения побочных эффектов, в т.ч. серьезных (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек), в группе применения алискиреном по сравнению с группой, применяла плацебо.
Фармакокинетика.
Биодоступность эпросартана после однократного перорального приема дозы 300 мг составляет 13% вследствие его ограниченной абсорбции. Пик концентрации эпросартана в плазме крови после приема внутрь натощак наблюдается через 1-2 часа. По данным исследования фармакокинетики эпросартана в зависимости от дозы, концентрация в плазме крови была пропорциональной дозе при применении доз от 100 до 200 мг и менее пропорциональной при применении доз от 400 до 800 мг. Период полувыведения эпросартана после перорального применения обычно составляет 5-9 часов. При длительном применении эпросартан существенно не накапливается. Применение эпросартана с пищей приводит к незначительной задержки абсорбции с изменением менее чем на 25% показателей Cmax и AUC, не имеет существенных клинических последствий.
Связывание с белками плазмы крови эпросартана является высоким (около 98%) и постоянным в диапазоне терапевтических концентраций. Связывание с белками не зависит от пола, возраста, нарушение функции печени или наличии легкой / умеренной почечной недостаточности у пациента, но уменьшается у некоторых пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности.
У человека после приема и введения 14С-эпросартана эпросартан был единственным соединением, выявленным в плазме крови и кале. Примерно 20% радиоактивного эпросартана выводится с мочой в виде ацилглюкуронида и 80% - в неизмененном виде эпрозартана.
Объем распределения эпросартана составляет 13 л. Общий клиренс 130 мл / мин. Эпросартан выводится с мочой и желчью. После введения 14С-эпросартана примерно 61% радиоактивности обнаруживается в кале и примерно 37% - в моче. После приема 14С-эпросартана примерно 90% радиоактивности обнаруживается в кале и около 7% - в моче.
Значение AUC и Cmax эпросартана увеличиваются у лиц пожилого возраста (в среднем примерно в 2 раза), но это не требует изменения дозировки.
Значение AUC эпросартана увеличиваются (в среднем на 40%) без изменения Cmax у больных с печеночной недостаточностью, также не требует изменения дозировки.
Значение AUC и Cmax эпросартана примерно на 30% выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл / мин) и на 50% выше у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-29 мл / мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Никаких изменений дозирования не требуется.
У женщин и мужчин фармакокинетика эпросартана не отличается.
Клинические характеристики.
Показания.
Эссенциальная гипертензия.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому неактивного компонента препарата.
Вагитниcть или планирования беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Двусторонние реноваскулярные заболевания со значительными нарушениями гемодинамики или тяжелый стеноз почечной артерии единственной почки.
Одновременное применение лекарственного средства Теветен® с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл / мин / 1,73 м2) (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Фармакологические свойства »).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
В связи с тем, что в плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови, и основываясь на опыте применения других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, одновременное применение эпросартана с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками и заменителями соли, содержащие калий, или другими препаратами, которые могут повысить уровень калия в сыворотке (например с гепарином), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.
Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном приводила к повышению частоты возникновения побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность ) по сравнению с монотерапией препаратом с действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Антигипертензивный эффект эпросартана может усиливаться другими антигипертензивными препаратами.
Имеются сообщения о токсичности и обратимое повышение уровня лития в сыворотке крови при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ. Нельзя исключить возможность подобного эффекта при применении эпросартана, поэтому в случае его одновременного применения с препаратами лития рекомендуется контролировать уровень лития в крови.
Эпросартан не проявляет in vitro блокирующего эффекта на ферменты системы цитохрома Р450 человека CYP1A, 2А6, 2С9 / 8, 2С19, 2D6, 2Е и 3А.
Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II с НПВП может приводить к повышенному риску ухудшения функции почек, включая возможность острой почечной недостаточности и повышение уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны быть адекватно гидратированные, в начале терапии и периодически спустя следует контролировать функцию почек.
Сопутствующая терапия лозартаном с НПВП препаратом индометацином приводила к снижению эффективности блокатора рецепторов ангиотензина II, нельзя исключать классовый эффект блокатора рецепторов ангиотензина II.Особенности применения.
Нарушение функции печени
При применении эпросартана пациентам с нарушением функции печени следует быть особенно осторожными в связи с ограниченным опытом применения данной популяции.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин) не требуется. Рекомендуется с осторожностью применять пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин или пациентам на диализе.
Пациенты с риском нарушения функции почек
Некоторые пациенты, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-(например пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью [класс IV по классификации NYHA], двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом почечной артерии единственной почки), имеют риск развития олигоурии и / или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности на фоне терапии ингибиторами АПФ. Достоверность данных событий выше у пациентов, принимающих диуретики. Нет достаточного терапевтического опыта определения аналогичного риска развития нарушений функции почек в этих уязвимых пациентов при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II, таких как эпросартан. Если эпросартан назначают пациентам с нарушением функции почек, необходимо оценить функцию почек перед началом лечения и периодически - в течение применения препарата. Если в течение терапии наблюдается ухудшение функции почек, целесообразность лечения эпросартаном следует пересмотреть.
Нижеприведенные предостережения следует учитывать, основываясь на опыте применения других препаратов этого класса и также ингибиторов АПФ.
гиперкалиемия
Во время лечения лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может наблюдаться гиперкалиемия, особенно при наличии нарушения функции почек и / или сердечной недостаточности. Пациентам группы риска рекомендуется соответствующий мониторинг калия в сыворотке крови.
Учитывая опыт применения лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, одновременное применение эпросартана с калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например с гепарином), может приводить к повышению калия в сыворотке крови и поэтому требует осторожности.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-
Существуют доказательства, свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск гипотензии, возникновение гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе возникновения острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада ренин-ангиотензин-с применением комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).
Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, ее следует применять под наблюдением врача и с частым мониторингом функции почек, электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.
первичный гиперальдостеронизм
Не рекомендуется лечение эпросартаном пациентов с первичным гиперальдостеронизм.
гипотензия
Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов со значительным дефицитом жидкости и / или соли (например, вследствие применения высоких доз мочегонных средств). Рекомендовано восстановить этот дефицит перед началом лечения лекарственным средством Теветен®.
Заболевания коронарных артерий
Опыт применения эпросартана пациентам с заболеванием коронарных артерий ограничен.
Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия
Как и в отношении всех вазодилататоров, эпросартан следует применять с осторожностью пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или гипертрофической кардиомиопатией.
трансплантация почки
Опыт применения эпросартана пациентам с недавней трансплантацией почек отсутствует.
Применение в период беременности.
Не следует начинать терапию блокаторами рецепторов ангиотензина II во время беременности. Пациентку, которая планирует беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение с известным профилем безопасности применения беременным. При установлении беременности лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. Раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
оговорки
Как наблюдалось по ингибиторов АПФ, эпросартан и другие блокаторы рецепторов ангиотензина II очевидно менее эффективны для снижения давления крови у пациентов негроидной расы по сравнению с другими расами, возможно, вследствие преобладания состояния с низким содержанием ренина в популяции негроидной расы с гипертензией.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность.
Эпидемиологические данные о риске тератогенности результате экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности являются убедительными, однако незначительное повышение риска нельзя исключить. В связи с отсутствием контролируемых эпидемиологических исследований относительно риска, связанного с блокаторами рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить этот риск для препаратов данного класса. Пациентку, которая планирует беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение с известным профилем безопасности применения беременным. При установлении беременности лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.
Известно, что у человека терапия блокаторами рецепторов ангиотензина II в течение второго и третьего триместра вызывает фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При необходимости применения блокатора рецепторов ангиотензина II во втором триместре беременности рекомендуется проведение ультразвукового исследования почек и костей черепа.
Новорожденных, матери которых применяли блокаторы рецепторов ангиотензина II, нужно тщательно обследовать по развитию артериальной гипотензии (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Теветен® не рекомендуется для применения в период кормления грудью, так как отсутствуют соответствующие данные. Предпочтение следует предоставить альтернативным методам лечения с установленным профилем безопасности применения в период кормления грудью, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние эпросартана на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучали, но учитывая фармакодинамические свойства препарата маловероятно, что он негативно влияет на эту способность. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку иногда при лечении артериальной гипертензии могут возникать ощущение усталости и головокружения.
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 600 мг эпросартана 1 раз в день (утром).
У большинства больных максимальное снижение артериального давления достигается через 2-3 недели лечения.
Теветен® можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. В частности, добавление тиазидных диуретиков, таких как гидрохлоротиазид, или блокаторов кальциевых каналов, таких как нифедипин пролонгированного действия, продемонстрировало аддитивный эффект при применении с эпросартаном.
Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста
Изменение дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Опыт применения у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл / мин) суточная доза не должна превышать 600 мг.
Дети. Поскольку безопасность и эффективность применения лекарственного средства Теветен® для детей не установлены, назначение препарата пациентам данной категории не рекомендуется.
Передозировки.
Данные о передозировке людям ограничены. В постмаркетинговый период полученные отдельные сообщения о применении внутрь доз до 12000 мг. Большинство пациентов сообщали об отсутствии симптомов. У одного пациента наблюдался циркуляторный коллапс после приема епросартрану в дозе 12 000 мг. Пациент полностью выздоровел. Наиболее вероятным проявлением передозировки может быть артериальная гипотензия. В случае возникновения симптоматической артериальной гипотензии необходимо назначить соответствующую терапию.
Побочные реакции.
У пациентов, получавших лечение эпросартаном, наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль и неспецифические нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдались в примерно 11% и 8% пациентов соответственно.
Побочные реакции указаны по частоте: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100, <1/10), нечастые (³1 / 1000, <1/100), редкие (³1 / 10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны иммунной системы:
нечасто гиперчувствительность *.
Со стороны нервной системы:
очень часто: головная боль *;
частые: головокружение *.
Сосудистые расстройства:
редкие: артериальная гипотензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства:
частые: ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
частые аллергические кожные реакции (включая сыпь, зуд)
редкие ангионевротический отек *.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
частые: неспецифические желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
частые: астения.
Частота не выше, чем при применении плацебо.
Кроме побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении эпросартана спонтанно сообщалось о нижеприведенные побочные реакции, частоту которых невозможно оценить по имеющимся данным (неизвестно).
Со стороны почек и мочевыделительной системы:
нарушение функции почек, в том числе почечная недостаточность у пациентов группы риска (например, со стенозом почечной артерии).
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
