- Международное название: Topotecan
- Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
- ATС-код: L01XX17
- Условие продажи: по рецепту
Топотекан
(TOPOTECAN)
состав
действующее вещество: топотекан;
1 флакон содержит топотекана гидрохлорид эквивалентно топотекана 2,5 мг или 4 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота должна.
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа.
Антинеопластичес средства. Код АТС L01X X17.
Клинические характеристики.
Показания.
Топотекан предназначен для лечения больных:
на мелкоклеточный рак легких;
рак яичников.
Топотекан в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных рецидивирующим или персистентный рак шейки матки с гистологически подтвержденной стадией IV-В, не поддается лечению хирургическим путем и / или лучевой терапией.
Противопоказания.
- Миелосупрессия до назначения препарата с количеством нейтрофилов <1,5 × 109 / л или тромбоцитов ≤ 100 × 109 / л;
- Тромбоцитопения (<100 × 109 / л);
- Анемия (<90 г / л Нв)
- Беременность;
- Период кормления грудью
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Способ применения и дозы.
Раствор топотекана необходимо готовить непосредственно перед применением.
Начальная доза
Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть ³ 1,5 х 109 / л, тромбоцитов ³ 100 х 109 / л и уровень гемоглобина ³ 9 г / дл (после трансфузии, если необходимо).
Взрослые, в т.ч. больные пожилого возраста
Рак яичников и мелкоклеточный рак легких
Инфузия в течение не менее 30 мин один раз в день в течение 5 дней подряд с перерывом 3 недели между началом каждого курса. Рекомендуется не менее 4 курсов лечения для достижения клинического эффекта.
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана есть 1,5 мг / м2 / сут в течение 5 дней подряд, введение которой повторяют через 21 день.
последующие дозы
Следующие курсы лечения топотеканом нельзя назначать, пока количество нейтрофилов будет ³ 1 х 109 / л, количество тромбоцитов - ³ 100 х 109 / л и уровень гемоглобина -
³ 9 г / дл (после трансфузии, если необходимо).
При лечении нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониенстимулювальний фактор) или уменьшают дозы топотекана.
Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤ 0,5 х 109 / л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающееся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропения, необходимо уменьшение дозы топотекана дозу следует уменьшить до 1,25 мг / м2 / сут (или при необходимости последовательно уменьшать дозу до 1,0 мг / м2 / сут).
Если уровень тромбоцитов в процессе лечения будет составлять ниже 25 х 109 / л, дозу топотекана следует уменьшать аналогично.
Если при применении 1,0 мг / м2 необходимо было дальше уменьшать дозу с целью предотвращения побочных реакций, лечение топотеканом отменялось.
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана есть 0,75 мг / м2, что применяется как ежедневная 30-минутная инфузия в 1-й, 2-й и 3-й день. Цисплатин вводят в виде внутривенной инфузии в 1-й день в дозе 50 мг / м2 после введения дозы топотекана. Такой режим лечения повторяют через 21 день в течение 6 курсов или до тех пор, пока будет прогрессировать болезнь.
последующие дозы
Следующие курсы лечения топотеканом нельзя назначать, пока количество нейтрофилов будет ³ 1,5 х 109 / л, количество тромбоцитов - ³ 100 х 109 / л и уровень гемоглобина -
³ 9 г / дл (после трансфузии, если необходимо).
При лечении нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например, колониенстимулювальний фактор) или уменьшают дозу топотекана.
Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 0,5 х 109 / л) в течение 7 и более дней или тяжелая нейтропения, сопровождающееся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропения, необходимо уменьшение дозы топотекана, дозу следует уменьшить на 20% до 0,60 мг / м2 для следующих курсов (или соответственно до 0,45 мг / м2 / сут.)
Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения стал меньше 25 х 109 / л, рекомендуется уменьшить дозу топотекана аналогично.
Дозирование при нарушении функции почек
монотерапия
Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20-39 мл / мин является 0,75 мг / м2 / сут.
Для пациентов с клиренсом креатинина ³ 40 мг / мл дозу менять не нужно. Относительно рекомендаций относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <20 мг / мин данных недостаточно.
Комбинированная терапия.
Рекомендуется, чтобы лечение топотеканом в комбинации с цисплатином больных раком шейки матки начиналось только тогда, когда уровень креатинина у них был ≤ 1,5 мг / дл. Если при применении комбинированной топотекан / цисплатин терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет превышать 1,5 мг / дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы / продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом больных раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.
Дозирование при нарушении функции печени
Корректировать дозу пациентам с нарушением функции печени не требуется, если уровень билирубина находится в пределах 1,5-10 мг / дл. Пациенты с нарушением функции печени хорошо переносили дозу 1,5 мг / м2 в течение 5 дней каждые три недели, хотя наблюдалось незначительное снижение клиренса топотекана.
Пациенты пожилого возраста.
Корректировать дозу у пациентов пожилого возраста не требуется, если не нужна такая коррекция вследствие нарушения функции почек.
Режим дозирования при комбинации с другими препаратами
Дозу топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами можно изменять (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ приготовления раствора
Топотекан 2,5 мг
Для образования раствора, содержащего топотекан в концентрации 1 мг / мл, во флакон, содержащий 2,5 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 2,5 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором глюкозы для инфузий до достижения концентрации 25-50 мкг / мл.
Топотекан 4 мг
Для образования раствора, содержащего топотекан в концентрации 1 мг / мл, во флакон, содержащий 4 мг топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 4 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором глюкозы для инфузий до достижения концентрации 25-50 мкг / мл.
Побочные реакции.
Инфекции и инвазии: инфекция, сепсис (см. «Особенности применения»).
Со стороны крови и лимфатической системы: оборотная контролируемая дозо зависимая гематологическая токсичность: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения (см. Желудочно-кишечный тракт), тромбоцитопения панцитопения тяжелое кровотечение (ассоциированная с тромбоцитопения).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, включая сыпь, зуд, анафилактические реакции, отек Квинке, крапивница.
Метаболизм и расстройства пищеварения: анорексия (которая может быть тяжелой).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота и рвота (это могут быть тяжелыми), боль в животе, запор, стоматит.
Сообщалось о случаях нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, которые возникали как осложнение индуцированной топотеканом нейтропении.
Со стороны пищеварительной системы: гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: интерстициальное заболевание легких (в некоторых случаях даже с летальным исходом).
Общие расстройства и расстройства в месте введения астения, лихорадка, утомляемость, выпотевание жидкости из сосудов.
Явления выпотевание жидкости из сосудов имеют умеренный характер и не требуют в большинстве случаев специфической терапии.
Данных о кардиотоксичность, нейротоксичность или другую органную токсичность при применении топотекана обнаружено не было.
Длительное лечение топотеканом не приводил к увеличению частоты возникновения случаев токсичности.
Передозировки.
Предполагается, что основными проявлениями передозировки Гикамтином могут быть рецидивирующая миелодепрессия, стоматит, кровотечения, лихорадка.
Антидот Гикамтином неизвестен. Лечение симптоматическое.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его назначение беременным противопоказано. Пациентку нужно предупреждать о необходимости предохраняться во время лечения топотеканом и немедленно сообщать врачу, если во время лечения топотеканом она забеременела.
Топотекан противопоказан кормящим грудью.
Дети.
Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных детям (в возрасте до 18 лет) назначения Гикамтином не рекомендуется.
Особенности применения.
Топотекан следует применять под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Обычно при терапии Гикамтином для предотвращения развития негематологических побочных эффектов не применяют премедикацию.
Гематологическая токсичность от дозы, поэтому следует регулярно контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов.
Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессии. Сообщалось о случаях миелосупрессии, которая приводила к сепсису и летальных исходов в результате сепсиса у пациентов, лечившихся топотеканом (см. «Побочные реакции»).
Индуцированная топотеканом нейтропения может вызвать нейтропенический колит. Известно о летальных случаях в связи с нейтропенической колитом. Следует учесть возможность возникновения нейтропенического колита у больных, имеющих симптомы лихорадки, нейтропении и совместную картину абдоминальной боли.
При применении топотекана в комплексе с другими цитостатиками может потребоваться изменить дозу топотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Недостаточно данных по внутривенного применения топотекана пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл / мин), Не рекомендуется применение топотекана таким пациентам.
Недостаточно данных о применении топотекана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (уровень билирубина ≥ 10 мг / дл), не рекомендуется применение топотекана у данных пациентов.
При работе с Гикамтином необходимы следующие меры: персонал должен быть обучен правилам приготовления растворов; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении растворов следует пользоваться защитной одеждой (в т.ч. маской, защитными очками, защитными перчатками) все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки; оставшуюся жидкость, можно смыть большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их большим количеством воды.
Контроль лабораторных показателей
В процессе терапии Гикамтином необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, включая уровень тромбоцитов.
Применение нужно быть ограничить при обострении герпесвирусных инфекций.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
В период терапии Гикамтином, если наблюдаются утомляемость и слабость, необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Как и при применении других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксическими препаратами (например с паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупресивного эффекта, что требует уменьшения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения (1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1-й день курса лечения топотеканом, то дозы уменьшают по сравнению с дозами препаратов, которые назначают на 5-й день курса лечения.
При совместном применении топотекана (0,75 мг / м2 / день в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг / м2 / день на 1-й день) для лечения больных раком яичников средний плазменный клиренс топотекана на 5-й день слегка уменьшался по сравнению с уровнем на 1-й день. В результате системный распределение общего топотекана при измерении AUC и Cmax на 5-й день увеличивался на 12% и 23% соответственно. Фармакокинетических данных о применении топотекана (0,75 мг / м2 / день в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг / м2 / день в 1-й день) больным раком яичников нет.
При одновременном применении топотекана и гранисетрон, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не наблюдается существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Топотекан является субстратом для обоих ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (P-гликопротеин) - транспортных белков и белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например, елакридар) при совместном применении с пероральным топотеканом увеличивают влияние топотекана. Влияние елакридару на фармакокинетику внутривенного топотекана значительно меньше, чем влияние на пероральный топотекан.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвует в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомеразы I-ДНК и предотвращает повторное сшиванию цепей ДНК. Цитотоксичность топотекана обусловлена ??повреждением двойной цепи ДНК, образуется в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.
Фармакокинетика.
Распределение. При внутривенном введении топотекана взрослым в дозах 0,5-1,5 мг / м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под фармакокинетической кривой увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой почти равномерное. Объем распределения составляет около 130 л, что примерно в 3 раза выше, чем общее содержание воды в организме.
Метаболизм. Топотекан метаболизируется путем гидролиза лактонового кольца с образованием карболовой кислоты в виде открытого кольца.
Топотекан не ингибируется 450 ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A, а также цитозольные ферменты дигидропиримидины оксидазу или ксантин оксидазу.
Вывод. Клиренс топотекана - 64 л / ч, что составляет примерно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения составляет 2-3 ч; 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Такие факторы, как возраст, масса тела и наличие асцита, не проявляют значительного влияния на клиренс.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. У мужчин клиренс и объем распределения топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако эти различия подобные разницы в площади поверхности тела.
У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс снижен примерно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Период полувыведения топотекана увеличен примерно на 30%, но никаких существенных изменений объема распределения нет. Общий клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью меньше лишь на 10% по сравнению с пациентами контрольной группы.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41 - 60 мл / мин) клиренс уменьшен примерно на 67% по сравнению с пациентами контрольной группы. Объем распределения несколько снижен, и период полувыведения увеличен только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью клиренс топотекана сокращен до уровня, который составляет 34% значение этого параметра у пациентов контрольной группы. Объем распределения уменьшен примерно на 25%, что приводит к удлинению среднего периода полувыведения из 1,9 часа до 4,9 часа.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса светло-желтого цвета.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 25 ° C.
Упаковка.
По 2,5 мг или 4 мг лиофилизированного порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
