- Фарм. группа: Противоэпилептические препараты.
ТРИЛЕПТАЛ
(TRILEPTAL)
состав
действующее вещество: oxcarbazepine;
1 таблетка содержит 300 мг или 600 мг окскарбазепина;
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, титана диоксид (Е 171) для таблеток по 300 мг макрогол 8000, железа оксид желтый (Е172) для таблеток по 600 мг
макрогол 4000, железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа. Противоэпилептические препараты. Код АТС N03A F02.
Клинические характеристики.
Показания.
Для лечения парциальных припадков с вторично генерализованными тонико-клоническими припадками или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей старше 6 лет.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любым вспомогательным веществам препарата.
Способ применения и дозы.
В случае монотерапии и дополнительной терапии лечения Трилепталом начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 применения. Дозу можно увеличить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на Трилептал следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата (-ов) в начале применения Трилепталу. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов может потребоваться снизить и / или дозу Трилепталу нужно увеличивать более медленно.
Трилептал можно применять независимо от приема пищи.
Следующие рекомендации по дозированию касаются всех пациентов при отсутствии в них повреждения функции почек. Нет нужды контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии Трилепталом.
Таблетки имеют разделительную линию и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче глотать таблетку. Однако таблетку можно делить на две равные части. взрослые
монотерапия
Применение Трилепталу следует начинать с дозы 600 мг / день (8-10 мг / кг / день), разделенной на два применения. При наличии клинических показаний дозу можно увеличить с примерно недельными интервалами не более чем на 600 мг в день от начальной дозы для достижения желаемой клинического ответа. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг в день.
Контролируемые исследования монотерапии с участием пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, показали, что эффективной дозой является 1200 мг в день. Однако оказалось, что доза 2400 мг в день является эффективной в более устойчивых к лечению пациентов, переводят на монотерапии Трилепталом из других противоэпилептических лекарственных средств.
В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг в день было достигнуто в течение 48 часов.
Дополнительная терапия
Применение Трилепталу следует начинать с дозы 600 мг / день (8-10 мг / кг / день), разделенной на два применения. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать примерно с недельными интервалами не более чем на 600 мг в день от начальной дозы для достижения желаемой клинического ответа. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600-2400 мг в день.
Контролируемое исследование дополнительной терапии показало, что эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг / день, хотя большинство пациентов не была способна переносить дозу 2400 мг / день без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом, из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. В ходе клинических исследований систематически не изучалось применение суточных доз, превышающих 2400 мг.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушениями функции почек.
дети
Рекомендуется применять Трилептал детям в возрасте от 6 лет.
При монотерапии и дополнительной терапии лечения Трилепталом следует начинать с дозы 8-10 мг / кг / день, разделенной на два применения. При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе примерно 30 мг / кг / день. При наличии клинических показаний доза может увеличиваться с примерно недельными интервалами не более чем на 10 мг / кг / день от начальной дозы до максимальной 46 мг / кг / день для достижения желаемой клинического ответа.
Для детей, которые не могут глотать таблетки, или тогда, когда нужную дозу нельзя назначить при применении таблеток, нужно применять Трилептал, суспензию оральную.
Все вышеуказанные рекомендации по дозировке (для взрослых, пациентов пожилого возраста и для детей) основываются на дозах, изученных в ходе клинических исследований для всех возрастных групп. Однако можно рассмотреть возможность начала лечения с более низких доз, когда это возможно.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекция режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение Трилепталу не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) терапию Трилепталом следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг / день), которую повышают по меньшей мере с недельными интервалами для достижения желаемой клинического ответа.
При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.
Побочные реакции.
Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и усталость, которые возникали более чем в 10% пациентов.
Категория частоты определяется следующим образом: очень часто 1/10; часто: 1/100 - <1/10; нечасто 1/1000 - <1/100; редко 1/10000 - <1/1000; очень редко <1/10000; неизвестно: невозможно установить из имеющихся данных.
В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы
нечасто лейкопения
Очень редко тромбоцитопения
Неизвестно Угнетение костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения
Со стороны иммунной системы
Очень редко Повышенная чувствительность (включая мультиорганную гиперчувствительность), которая характеризуется такими особенностями, как высыпания и лихорадка. Возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например отклонения от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и суставы (например опухание суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например печеночная энцефалопатия), почки (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например одышка, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек
Неизвестно анафилактические реакции
Со стороны обмена веществ и питания
часто Гипонатриемия
Очень редко Гипонатриемия, ассоциированная с такими признаками и симптомами, как судороги, спутанность мышления, подавленное уровень сознания, энцефалопатия (дополнительные побочные эффекты указаны также в разделе «Со стороны нервной системы»), нарушения зрения (например размытость изображения), тошнота, рвота †
неизвестно гипотиреоз
Со стороны психики
Часто спутанность сознания, депрессия, апатия, возбуждение (например нервозность), аффективная лабильность
Со стороны нервной системы
Очень часто Сонливость, головная боль, головокружение
Часто Атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия
Со стороны органов зрения
Очень часто Диплопия
Часто Размытость изображения, нарушения зрения
Со стороны органов слуха и равновесия
часто Вертиго
Со стороны сердца
Очень редко Аритмия, блокада
Со стороны сосудов
Неизвестно Артериальная гипертензия
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто Тошнота, рвота
Часто диарея, запор, боль в животе
Очень редко Панкреатит и / или повышение уровня липазы и / или амилазы
Со стороны желчевыводящих путей и печени
Очень редко Гепатит
Со стороны кожи
Часто сыпь, облысение, акне
нечасто Крапивница
Очень редко Ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень редко Системная красная волчанка
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто Усталость
часто Астения
Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Нечасто Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
Неизвестно Снижение T4 (клиническая значимость не ясна)
* Согласно классификации частоты с CIOMS III (Совета Международных организаций по медицинским наукам).
† Очень редко в течение применения Трилепталу может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na + <125 ммоль / л). Обычно она развивалась в течение первых 3 месяцев лечения Трилепталом, хотя были пациенты с сывороточным уровнем натрия, впервые снижался к показателю <125 ммоль / л за период более чем через 1 год после начала терапии.
Передозировки.
Были получены сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла примерно 24000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения. Симптомы передозировки включают сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гиперкинез, гипонатриемии, атаксию и нистагм. Специфического антидота не существует. Должным образом следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует принять во внимание удаление лекарственного средства путем промывания желудка и / или его инактивации с помощью приема активированного угля.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами
Было показано, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, распространенность врожденных пороков в 2-3 раза больше частоты в общей группе пациентов, которая составляет примерно 3%. В группе пациентов, которая получала лечение, увеличение частоты пороков наблюдалось при политерапии, однако в какой мере за это отвечают медикаментозная терапия и / или заболевания, еще не выяснено.
Более того, нельзя прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с окскарбазепином
Количество клинических данных о приеме препарата во время беременности остается недостаточной для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. В исследованиях на животных при уровнях доз, токсичных для организма самки, наблюдались повышение гибели эмбрионов, задержки развития и пороки развития.
Учитывая вышеизложенное необходимо иметь в виду:
• если женщина, которая получает Трилептал, забеременела или планирует беременность, следует внимательно повторно оценить применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии по крайней мере в течение первых трех месяцев беременности;
• пациенток необходимо проконсультировать относительно возможности повышения риска пороков развития и предоставить возможность проведения антенатального скрининга;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Мониторинг и профилактика
Противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на развитие аномалий плода. Рекомендуемый прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирования даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.
Данные, полученные в ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипохидного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендуемый тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Трилепталом, за беременности для обеспечения адекватного контроля приступов, сохраняются. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.
новорожденные
Сообщалось о нарушении свертываемости крови у новорожденных, вызванные противоэпилептическими средствами. В качестве меры пресечения следует применять витамин K1 течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.
Период кормления грудью
Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке в концентрации в плазмы равно 0,5. Влияние Трилепталу на младенца через грудное молоко неизвестен. Итак, в случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.Дети.
Трилептал не рекомендуется применять детям до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.
Особенности применения.
повышенная чувствительность
В течение послерегистрационного периода получено сообщение о реакции повышенной чувствительности I класса (немедленные), которые включали сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек и сообщения о анафилаксии. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз Трилепталу. Если у пациента развиваются такие реакции после лечения Трилепталом, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.
Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепина, нужно проинформировать о том, что примерно в 25-30% таких пациентов возможно возникновение реакции повышенной чувствительности (например, кожные реакции) при приеме Трилепталу.
Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, могут также развиваться и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепина в анамнезе. Подобные реакции могут влиять на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы, либо отдельно, либо вместе в виде системной реакции. При появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Трилептал следует отменить немедленно.
дерматологические эффекты
О серьезных кожных реакций, в том числе о синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформную эритема, связанные с применением Трилепталу сообщалось очень редко. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти заболевания могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи, связанные с применением Трилепталу, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составляла 19 дней. Сообщалось о нескольких отдельных случаев рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении Трилепталу. Пациентов, у которых развивается реакция кожи на лечение Трилепталом, нужно оперативно обследовать, а сам Трилептал немедленно отменить, кроме случаев, когда очевидное отсутствие связи между кожной и приемом препарата. В случае отмены лечения необходимо уделить внимание замене Трилепталу другой противоэпилептическим медикаментозной терапией избежание нападений в результате отмены препарата. Трилептал не следует назначать повторно тем пациентам, которым терапию был отменен из-за реакции повышенной чувствительности.
гипонатриемия
В 2,7% пациентов, получавших Трилептал, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль / л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются к норме после снижения дозы Трилепталу, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например ограничение потребления жидкости). У пациентов с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия, или у пациентов, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), до начала терапии Трилепталом следует измерить сывороточные уровни натрия. Позже уровни натрия в сыворотке необходимо измерить примерно через две недели и потом один раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической необходимости. Эти факторы риска особенно могут касаться пациентов пожилого возраста. По пациентов, получающих Трилептал, в начале приема средств, снижающих уровень натрия, необходимо придерживаться такого же подхода к оценке уровня натрия. Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии Трилепталом, можно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в сыворотке крови. У других пациентов оценку сывороточного натрия можно проводить как часть их стандартных лабораторных исследований.
Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью необходимо регулярно взвешивать для определения наличия задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения состояния сердца следует проверить сывороточный уровень натрия. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничения количества воды является важным детектором измерения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, стоит очень внимательно наблюдать за пациентами с предыдущим нарушением проводимости (например с AV блокадой, аритмией).
функция печени
Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены Трилепталу.
гематологические эффекты
В течение послерегистрационного периода в очень редких случаях сообщалось о агранулоцитоз, апластической анемией и панцитопению, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение Трилепталом. При развитии любого признака выраженного угнетения костного мозга следует рассмотреть возможность отмены препарата.
суицидальное поведение
Сообщалось о суицидальные мысли и поведение у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Существует небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина.
Поэтому пациентов нужно проверить на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения и следует рассмотреть возможность назначения соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
гормональные контрацептивы
Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить, что одновременный прием Трилепталу с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого типа контрацептивов. При применении Трилепталу рекомендованы другие виды контрацепции.
алкоголь
Употребление алкогольных напитков на фоне терапии Трилепталом может вызвать кумулятивный седативный эффект.
отмена терапии
Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Трилептал следует видминяты постепенно для минимизации потенциального увеличения частоты приступов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Применение Трилепталу было связано с побочными эффектами, такими как головокружение или сонливость. Итак, пациентов необходимо сообщить о возможном нарушении их физической и / или психической способности работать с механизмами или управлять транспортными средствами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Индукция синтеза ферментов
Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидроксипохидне, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), оральных контрацептивов (см. Ниже ) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в таблице 2 представлены результаты по отношению к другим противоэпилептических лекарственных средств).
Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестен). Итак, окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся, главным образом, с помощью конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале лечения Трилепталом или при изменении дозы для достижения нового уровня индукции может понадобиться 2-3 недели.
В случае отмены терапии Трилепталом может оказаться необходимым снижение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического наблюдения и / или при наблюдении за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2-3 недели после отмены терапии.
Гормональные контрацептивы. Показано, что Трилептал влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Итак, сопутствующий прием Трилепталу с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих контрацептивов. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.
Подавление синтеза ферментов
Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Следовательно, при совместном применении Трилепталу в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например фенитоин), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении доз Трилепталу, которые превышали 1200 мг / день (в таблице 2 представлены результаты по отношению к другим противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться сокращение сопутствующего применения фенитоина.
Противоэпилептические лекарственные средства
Потенциальные взаимодействия между Трилепталом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin изложена в таблице 2.
Таблица 2
Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с Трилепталом
Противоэпилептическое лекарственное средство Влияние Трилепталу на противоэпилептическое лекарственное средство Влияние противоэпилептического лекарственного средства на МГП
Совместный прием Концентрация Концентрация
Карбамазепин Снижение на 0-22%
(Повышение уровня карбамазепина-эпоксида на 30%) снижение на 40%
Клобазам не исследовали влияние отсутствует
Фелбамат не исследовали влияние отсутствует
Ламотриджин Незначительное снижение * Влияние отсутствует
Фенобарбитал Повышение на 14-15% Снижение на 30-31%
Фенитоин Повышение на 0-40% Снижение на 29-35%
Вальпроевая кислота Влияние отсутствует Снижение на 0-18%
* Предварительные результаты показывают, что окскарбазепин может привести к снижению концентрации ламотриджина, что является, возможно, важным при применении детям, но потенциал развития взаимодействия окскарбазепина меньше, чем тот, что наблюдается при одновременном применении препаратов, которые индуцируют синтез ферментов (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (т.е. карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29-40%). В возрасте 6-12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индуцируют синтез ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия Трилепталом и Ламикталом приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли). При одновременном приеме с Трилепталом одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность осторожной коррекции дозы и / или контроля уровня в плазме крови. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получали ламотриджин.
При приеме Трилепталу самоиндукция фермент не наблюдалась.Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Фамотидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.
Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможна, учитывая структурное связь окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.
Пациенты, получающие лечение трициклическими антидепрессантами, участвовавших в клинических исследованиях, клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.
Комбинированная терапия препаратами лития и окскарбазепином может повышать нейротоксичность.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита - МГП. Механизм действия окскарбазепина и МГП связан, главным образом, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетение повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличилась проводимость ионов калия и модуляция высоко потенциальных активированных кальциевых каналов, которые могут также способствовать противосудорожным эффектам. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модулятора рецепторов.
Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными ПСП. Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и, в меньшей степени, от клонических приступов и останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 недель окскарбазепином или МГП в соответствии устойчивости (то есть ослабление противосудорожного активности) относительно тонико-клонических приступов не наблюдалось.
Фармакокинетика.
абсорбция
После приема внутрь Трилепталу окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется в его фармакологически активного метаболита (МГП).
После однократного приема дозы 600 мг Трилепталу здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составил 34 мкмоль / л с соответствующим медианой tmax 4,5 часа.
В ходе исследования баланса массы с участием мужчин только 2% общей радиоактивности в плазме было обусловлено неизмененным окскарбазепином, примерно 70% - МГП, а остальные - незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.
Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Итак, Трилептал можно принимать независимо от приема пищи.
распределение
Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров.
Примерно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтически соответствующем диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не будут связаны с альфа-1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме новорожденного и матери.
Метаболизм
Окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро уменьшается в печени до МГП, несет основную ответственность за фармакологический эффект Трилепталу. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипохидного, ДГП).
вывод
Окскарбазепин выводится из организма, главным образом, в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% выводится с мочой, причем менее 1% - в неизмененном виде окскарбазепина. Вывод с калом составляет менее 4% принятой дозы. Примерно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или в неизмененном МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3%, а конъюгаты окскарбазепина - 13% дозы.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3-2,3 часа, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме составлял в среднем 9,3 ± 1,8 часа.
пропорциональность дозы
Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигается в течение 2-3 дней при приеме Трилепталу раза в день. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300-2400 мг / день.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозы 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой и средней степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Трилептал не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг Трилепталу у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) период полураспада МГП увеличивается на 60-90% (16-19 часов), а AUC увеличивается в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10:00).
дети
Фармакокинетику Трилепталу оценивали в ходе клинических исследований с участием пациентов детского возраста, принимавших Трилептал в диапазоне доз 10-60 мг / кг / день. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Клиренс по средней массой тела в возрасте от 6 до 12 лет примерно на 40% выше клиренс у взрослых пациентов. Итак, влияние МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет примерно 2/3 показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов старше 13 лет, клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.
беременность
Данные, полученные в ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.
Пациенты пожилого возраста
После приема Трилепталу одноразового (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг / день) у добровольцев пожилого возраста (60-82 лет) максимальные плазменные концентрации и значение AUC для МГП были на 30-60% выше, чем у добровольцев младшего возраста (18-32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет нужды в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы подбирают индивидуально.
Пол
Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
300 мг овальные, слегка двояковыпуклые желтого цвета с рисками с обеих сторон и отражением: с одной стороны «TE», риска, перевернутое «TE», с другой - «CG», риска, перевернутое «CG».
600 мг овальные, слегка двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета с рисками с обеих сторон и отражением: с одной стороны «TF», риска, перевернутое «TF», с другой - «CG», риска, перевернутое «CG».
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
