- Международное название: Nelfinavir
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AE04
- Условие продажи: по рецепту
ВИРАСЕПТ
(VIRACEPT)
Общая характеристика:
Международное название: nelfinavir; (3S, 4aS, 8aS) -N-tert-Butyl-2 - [(2R, 3R) -3- (3,2-cresotamido) -2-hydroxy-4 (phenyl-thio) butyl] decahydro-3 isoguinolinecarboxamide monomethanesulfonate (salt)
основные физико-химические свойства: голубые таблетки в форме капсул с надписью "Вирасепта" с одной стороны и "250 мг" - с другой;
1 таблетка содержит нелфинавира мезилат (безводного) 292,25 мг, что соответствует 250 мг нелфинавира;
вспомогательные вещества: кальция силикат, кросповидон, магния стеарат, Е 132 индиго порошок.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа. Противовирусные средства для системного применения.
Код АТС J05AE04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления поле протеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных поле протеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению поле протеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.
Комбинация Вирасепта с другими антиретровирусными препаратами уменьшает вирусемии и увеличивает количество CD4-клеток. Предварительный анализ ранее проведенных исследований и исследований, которые продолжаются, свидетельствует о том, что Вирасепт замедляет прогрессирования заболевания.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных, при этом существенных различий между ними не обнаружено.
всасывания
После однократного или многократного перорального приема 500 - 750 мг (2 или 3 таблетки по 250 мг) нелфинавира во время еды максимальные концентрации препарата в плазме крови достигается, как правило, через 2 - 4 часа. После многократного приема по 750 мг каждые 8 ??ч в течение 28 дней (равновесное состояние) максимальные концентрации в плазме достигают 3 - 4 мкг / мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1 - 3 мкг / мл. Биодоступность препарата не определена, однако исследования по радио активной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается примерно 78% перорально принятой дозы.
Влияние пищи на всасывание после приема внутрь
При приеме препарата во время еды его максимальные концентрации в плазме и площадь под кривой "концентрация - время" постоянно были в 2 - 3 раза выше, чем после приема натощак. Увеличение плазматических концентраций после приема препарата во время еды не зависит от содержания жира в пище.
распределение
У человека и животных расчетный объем распределения (2 - 7 л / кг) превышал общий об "объем воды в организме, что позволяет предполагать значительное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение 14С-нелфинавира в дозе 50 мг / кг крысам показало, что его концентрации в головном мозге были ниже, чем в других тканях, однако in vitro превышали 95% эффективной противовирусной концентрации (ЕС 95). В сыворотке нелфинавир преимущественно (98%) связывается с белками. Высокие концентрации саквинавира в плазме увеличивают процент свободного нелфинавира.
После однократного приема внутрь 750 мг 14С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82 - 86% от всей радио активности в плазме. В плазме были найдены один главный и несколько побочных метаболитов, которые образуются путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro имеет такую ??же противовирусную активность, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под влиянием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A.
Показатели приема клиренса после однократного (24 - 33 л / ч) и повторного приемов (26 - 61 л / ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. Период полувыведения из плазмы, как правило, составлял 2,5 - 5 часов. Большая часть (87%) перорально принятой дозы 750 мг, что содержала 14 С-нелфинавир, определялась в кале; радио активность каловых масс была обусловлена ??меченым нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболит. В моче определялось лишь 1 - 2% принятой дозы, главным образом - в неизмененном виде нелфинавира.
Фармакокинетика у детей
В возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира примерно в 2 - 3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 20 - 30 мг / кг 3 раза в сутки во время еды позволяет достичь равновесных концентраций в плазме, аналогичных таким у взрослых больных, получающих по 500 - 750 мг в сутки распределенных на три приема.
Показания к применению.
Вирасепт показан для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей в комбинации с другими противовирусными средствами.
Способ применения и дозы.
Таблетки Вирасепт назначают внутрь во время еды.
Взрослые и дети старше 13 лет. Рекомендуемая доза - 750 мг (три таблетки по 250 мг) три раза в сутки, или по 1250 мг (пять таблеток по 250 мг) два раза в сутки.
Дети в возрасте от 2 до 13 лет включительно. Детям рекомендуется назначать препарат в виде порошка для перорального приема из расчета на разовую дозу 20 - 30 мг / кг три раза в сутки. В виде таблеток назначают детям, которые могут проглотить таблетку и с массой тела от 18 кг.
Нарушение функции печени и почек
До сих пор нет данных о применении в этих категорий больных.
Побочное действие.
Безопасность Вирасепта оценивалась у больных, получавших препарат в виде монотерапии или совместно с нуклеозидными аналогами. Большинство нежелательных явлений, которые наблюдалась, были выражены слабо. Частая побочное действие Вирасепта - диарея.
Реже (2-10%) в клинических исследованиях отмечались такие побочные реакции:
кожа и придатки кожи: сыпь,
желудочно-кишечные нарушения: метеоризм, тошнота, боль в животе
организм в целом: астения
эндокринные нарушения и метаболизм: редко отмечались гипергликемия, возникновение сахарного диабета, обострения уже существующего. В некоторых случаях гипергликемия носила выраженный характер и сопровождалась кето ацидозом. В некоторых случаях необходима медикаментозная коррекция гипергликемии. Четкой связи назначения Вирасепта и возникновения гипергликемии нет.
Возможны липидные нарушения, которые проявляются перераспределением жировой ткани, гипертры глицеридемиею, гиперхолестеринемией.
В любом случае во время лечения необходимо контролировать уровень липидов и глюкозы в крови.
изменения лабораторных показателей: уменьшение числа нейтрофилов, повышение числа лимфоцитов, повышение активности КФК и аланин аминотрансфер азы.
Противопоказания. Клинически значимая гиперчувствительность к нелфинавира или любого компонента, входящего в состав препарата.Передозировки. Данные об острых передозировки Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. Препарат невсосавшегося удаляют, вызывая рвоту, или путем промывания желудка. Для удаления препарата, не впитался, целесообразно назначать активированный уголь. Поскольку нелфинавир значительной степени связывается с белками, диализ вряд ли будет удалять достаточные количества препарата из крови.
Особенности применения.
Меры предосторожности.
Нелфинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Вирасепт больным с нарушением функции печени. С мочой выводится только 1 - 2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей до 2 лет не установлены. Итак, нелфинавир можно назначать детям до 2 лет только в том случае, когда потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.
Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в том числе - спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у ??больных гемофилией, которые получают ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или сначала прерывали, а потом восстанавливали. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм не с "выяснен. Итак, больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.
Беременность и лактация
В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах, в которых животные получали дозы, которые обеспечивали такую ??же системную экспозицию к препарату, как и применяемые в клинике, никаких нежелательных явлений, связанных с препаратом, не наблюдалось. Клинический опыт применения препарата у беременных женщин отсутствует. До появления дополнительных данных Вирасепт следует назначать при беременности только в исключительных случаях.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не рекомендуется кормить детей грудью, чтобы избежать заражения их на ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир поступает в грудное молоко. До появления дополнительных данных женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Нелфинавир метаболизируется частично системой цитохрома Р450 3А (CYP3A). Хотя нелфинавир не так сильно подавляет CYP3A, как другие известные ингибиторы (индинавир, ритонавир, кетоконазол), необходимо с осторожностью одновременно назначать его с индукторами CYP3A или потенциально токсичными препаратами, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным in vitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.
Другие противоретровирусные препараты. Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин рекомендуется принимать натощак, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 часа до приема диданозина.
Однократный прием Вирасепта в дозе 750 мг после трехкратного приема ритона веру по 500 мг 2 раза в сутки сопровождался увеличением площади под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC) для нелфинавира на 152% и удлинением периода полувыведения нелфинавира на 156%. Однократный прием Вирасепта в дозе 750 мг после приема индинавира по 800 мг каждые 8 ??ч в течение 7 дней сопровождался увеличением площади под кривой AUC для нелфинавира на 83% и удлинением периода полувыведения нелфинавира на 22%. Однократный прием 800 мг индинавира после приема Вирасепта по 750 мг три раза в сутки в течение 7 дней приводило к 51% увеличению площади под кривой AUC для индинавира и пятикратного повышения минимальных концентраций (через 8 ч после приема), но не повышало максимальную концентрацию. Безопасность этой комбинации препаратов не установлена. Однократный прием Вирасепта в дозе 750 мг после трехкратного приема саквинавира по 1200 мг 3 раза в сутки сопровождался увеличением площади под кривой AUC для нелфинавира на 30%. Однократный прием 1200 мг саквинавира после приема Вирасепта по 750 мг три раза в сутки в течение 4 дней приводил к увеличению площади под кривой AUC для саквинавира на 392%. Безопасность этой комбинации не установлена.
Индукторы ферментов метаболизма. Рифампицин уменьшает площадь под кривой AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, который принимает Вирасепт, необходимо лечение вышеупомянутыми препаратами, врач должен найти им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению площади под кривой AUC нелфинавира на 32% и к увеличению площади под кривой AUC рифабутина примерно на 200%. При одновременном применении Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.
Ингибиторы ферментов метаболизма. Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A кетоконазола не приводит к клинически значимому увеличению концентраций нелфинавира в плазме. Итак, Вирасепт можно назначать одновременно с кетоконазолом и другими специфическими ингибиторами CYP3A (флуконазолом, итраконазолом, азитромицином, кларитромицином, эритромицином).
Другие возможные взаимодействия. Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятные аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно с этими препаратами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, которые метаболизируются CYP3A, например, триазолам или мидазолам, также не следует применять вместе с Вирасепта, поскольку их седативный эффект может продолжаться. Вирасепт может увеличивать плазматические концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях за больными нужно пристально наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.
С учетом известного профиля метаболизма, клинически значимые взаимодействия с дапсоном, кларитромицином, триметопримом / сульфаметоксазол и другими макролидами не ожидается.
Назначение Вирасепта по 750 мг три раза в сутки и препарата "ОВКОН-35" (Бристол-Майерс-Сквибб) в течение 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, а АUC норэтиндрона - на 185%, что указывает на необходимость увеличения дозы перорального контрацептивного препарата однако эффективность увеличение дозы не оценивалась. Следует рассмотреть вопрос о применении других средств контрацепции.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30О С.
Срок годности - 3 года.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. 270 таблеток по 250 мг во флаконе, в картонной упаковке.
