Вирелакир инструкция и описание

Международное название: Dasabuvir
Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
ATС-код: J05AX16
Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Вірелакір

(VYRELAKIR)

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить дасабувіру 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, коповідон, кроскармелоза натрію, колоїдний безводний діоксид кремнію (Е551), магнію стеарат, спирт полівіниловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксиди (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

Овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-коричневого кольору з нанесенням «AV2» на одній стороні.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування, противірусні засоби прямої дії.

Код ATX J05AX16

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дасабувір є ненуклеозидним інгібітором РНК-залежної РНК- полімерази вірусу гепатиту С, що кодується геном NS5B та грає ключову роль у реплікації вірусного геному.

Одночасне застосування Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром поєднує три противірусні препарати прямої дії з різними механізмами дії та профілями резистентності, що не перекриваються, мішенню цих препаратів є ВГС на багатьох етапах життєвого циклу вірусу. Для більш детальної інформації дивіться Інструкцію для медичного застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості комбінації лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір оцінювали на здорових дорослих та на пацієнтах з хронічним гепатитом С. В Таблиці 1 наведено середні значення Сmax і AUC лікарського засобу Вірелакір 250 мг двічі на добу разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір 25 мг/150 мг/100 мг один раз на добу після декількох доз разом з їжею у здорових добровольців.

Таблиця 1. Середні геометричні значення Сmax та AUC після декількох доз лікарського засобу Вірелакір 250 мг двічі на добу та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір 25 мг/150 мг/100 мг один раз на добу разом з їжею у здорових добровольців

	Сmax (нг/мл) (CV%)	AUC (нг*год/мл) (CV%)
Дасабувір	1030 (31)	6840 (32)

Абсорбція

Дасабувір абсорбувався після перорального прийому з середнім значенням Тmax приблизно 4-5 годин. Показники експозиції дасабувіру підвищувалися пропорційно дозі, а накопичення було мінімальним. Фармакокінетичний рівноважний стан для дасабувіру досягається приблизно через 12 днів прийому.

Вплив їжі на абсорбцію

Дасабувір слід приймати разом з їжею. В усіх клінічних випробуваннях дасабувір приймався разом з їжею.

Їжа підвищувала експозицію (AUC) дасабувіру до 30% відносно прийому натще. Підвищення експозиції були подібними незалежно від типу їжі (наприклад, з високим вмістом жиру у порівнянні з середнім вмістом жиру) чи вмісту калорій (приблизно 600 ккал у порівнянні з приблизно 1000 ккал).

З метою максимізації абсорбції лікарський засіб Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Розподіл

Дасабувір в значній мірі зв'язується з білками плазми. Зв'язування з білками плазми не зазнає суттєвої зміни у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі у людей становили 0,5-0,7, вказуючи на переважний розподіл дасабувіру в плазмі цільної крові. Дасабувір більше ніж на 99,5%, а основний метаболіт дасабувіру М1 на 94,5%, зв'язувався з білками плазми у діапазоні концентрацій від 0,05 до 5 мкг/мл. В рівноважному стані співвідношення експозицій М1 і дасабувіру становить приблизно 0,6. Враховуючи зв'язування з білками та активність М1 проти ВГС генотипу 1 in vitro, очікується, що його внесок у ефективність майже дорівнює внеску дасабувіру. Крім того, М1 є субстратом печінкових транспортерів захоплення сімейства ОАТР та ОСТ1, отже його концентрація в гепатоцитах і, відповідно, внесок у ефективність можуть бути більшим ніж у дасабувіру.

Метаболізм та виведення

Дасабувір метаболізується, головним чином, за допомогою CYP2C8 та у меншому обсязі за допомогою CYP3A. Після прийому дози 400 мг 14С-дасабувіру в людей дасабувір у незміненому вигляді був основним компонентом (приблизно 60%) радіоактивності в плазмі, пов'язаної з препаратом. В плазмі було виявлено сім метаболітів. Після прийому разової дози найбільш активним метаболітом в плазмі був М1, що обумовлював 21% радіоактивності, пов'язаної з препаратом (AUC) в кровообігу; він утворюється шляхом окислювального метаболізму, головним чином, за допомогою CYP2C8.

Після прийому дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, середній період напіввиведення дасабувіру становив приблизно 6 годин. Після прийому дози 400 мг 14С-дасабувіру приблизно 94% радіоактивної речовини виводилося з калом та обмежена кількість (приблизно 2%) - з сечею. Дасабувір у незміненому вигляді обумовлював 26,2%, а М1 — 31,5% сукупної дози в калі. М1 виводився, головним чином, шляхом прямої екскреції з жовчю за участі УГТ-опосередкованої глюкуронідації та у меншому обсязі за допомогою окислювального метаболізму.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (ОАТ1) in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує транспортери органічних катіонів (ОСТ2), транспортери органічних аніонів (ОАТ3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (МАТЕ1 та МАТЕ2К); отже, дасабувір не впливає на транспорт інших лікарських засобів за допомогою цих білків.

Особливі групи пацієнтів

Люди похилого віку

На підставі популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих з клінічних досліджень третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку у дослідженнях третьої фази) призводить менш ніж до 10%-вої зміни показників експозиції дасабувіру. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком >75 років відсутня.

Стать або маса тіла

На підставі популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих з клінічних досліджень третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції дасабувіру були приблизно на 14-30% вище, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Зміна маси тіла на 10 кг від 76 кг (медіана ваги у дослідженнях третьої фази) призводить менш ніж до 10%-вої зміни показників експозиції дасабувіру.

Расова або етнічна приналежність

На підставі популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих з клінічних досліджень третьої фази, було виявлено, що пацієнти азійської раси мали на 29-39% вищі показники експозиції дасабувіру.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 150 мг і ритонавіру 100 мг з дасабувіром 400 мг оцінювали у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) і тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з легким, помірним чи важким порушенням функції нирок середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 21%, 37% та 50% вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру М1 були відповідно на 6%, 10% та 13% нижчими.

Зміни експозиції дасабувіру в пацієнтів з легким, помірним чи важким порушенням функції нирок не вважаються клінічно значущими. Застосування лікарського засобу Вірелакір не досліджувалося у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику комбінації дасабувіру 400 мг, омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 200 мг і ритонавіру 100 мг з оцінювали у пацієнтів з легким (клас А за Чайлд-П’ю), помірним (клас В за Чайлд-П’ю) і тяжким (клас С за Чайлд-П’ю) порушенням функції печінки у порівнянні з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

У пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 17% вищими, на 16% нижчими та на 325% вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру М1 були незмінними на 57% нижчими та на 77% вищими відповідно. Зв'язування дасабувіру і метаболіту М1 з білками плазми у пацієнтів з порушенням функції печінки і у пацієнтів з нормальною печінковою функцією відрізнялось незначно.

Діти

Фармакокінетика лікарського засобу Вірелакір разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір у дітей не досліджувалась.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дасабувіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.

Одночасне застосування з препаратами, що містять етинілестрадіол, наприклад, такими, що містяться у більшості оральних контрацептивів або контрацептивних вагінальних кільцях.

Одночасне застосування з препаратами, які є потужними чи помірними індукторами ферментів, призводить до зниження концентрації дасабувіру в плазмі та зменшення його терапевтичного ефекту. Наприклад: карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін, етравірин, ензалутамід, мітотан, рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування з препаратами, які є потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил) і можуть підвищувати концентрації дасабувіру в плазмі.

Лікарський засіб Вірелакір застосовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації стосовно протипоказань до застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір дивіться Інструкцію для медичного застосування препарату.

Особливі заходи безпеки.

Лікарський засіб Вірелакір не рекомендовано до застосування у якості монотерапії і має застосовуватися у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування вірусного гепатиту С.

Ризик декомпенсації функції печінки / печінкової недостатності у пацієнтів з цирозом.

Післяреєстраційні дані про застосування лікарського засобу Вірелакір з омбітасвір/паритапревір/ритонавір або без нього та з рибавірином або без нього містять повідомлення про випадки декомпенсації печінкової недостатності, включаючи необхідність трансплантації печінки або летальний кінець. Для більшості пацієнтів з такими важкими наслідками були докази наявності занедбаного або некомпенсованого цирозу ще до початку лікування. Хоча й причинний зв'язок важко встановити через пізню стадію захворювання, потенційний ризик не може бути виключено.

Лікарський засіб Вірелакір не рекомендований до застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлд-П’ю). Лікарський засіб Вірелакір не повинен застосовуватись у пацієнтів з тяжким порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) [див. розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»].

У пацієнтів з цирозом печінки:

моніторуйте клінічну симптоматику у зв’язку з можливою появою ознак декомпенсації функції печінки (таких як асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу);

біохімічні показники функції печінки, включаючи прямий білірубін, повинні оцінюватись перед початком лікування, протягом перших 4-х тижнів лікування та надалі за клінічними показаннями;

припиніть лікування в разі появи чітких ознак декомпенсації функції печінки.

Підвищений ризик підйому рівня АЛТ

В ході клінічних досліджень дасабувіра з омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього, менше ніж у 1% пацієнтів (35 з 3039) після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Підвищені рівні АЛТ були зазвичай асимптоматичними, виникали протягом перших 4 тижнів лікування, без супутньої оцінки білірубіну, та знижувались протягом 2 тижнів після появи на фоні продовження прийому Вірелакір з дасабувіром або без нього та з рибавірином або без нього.

Такі підйоми рівнів АЛТ спостерігались достовірно частіше у пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, наприклад, комбіновані пероральні контрацептиви, контрацептивні пластирі або контрацептивні вагінальні кільця (6 з 25). На відміну від цього, серед жінок, які використовували інші типи естрогенів, такі як естрадіол і кон’юговані естрогени, що застосовуються в замісній гормональній терапії, частота випадків підвищення АЛТ була подібною до такої, відзначеної у пацієнтів, що не приймали жодних естрогенів (1%).

Пацієнти, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол (комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця) повинні бути переведені на альтернативний метод контрацепції (наприклад прогестин або негормональні методи) до початку терапії Вірелакір з омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Хоча й підвищення рівнів АЛТ, що пов'язане із застосуванням Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір були безсимптомними, пацієнтів слід повідомити про необхідність негайно звернутися за консультацією лікаря у випадку появи ранніх ознак запалення печінки, таких як втома, слабкість, відсутність апетиту, нудоти і блювання, а також більш пізніх ознак, таких як жовтяниця або знебарвлення фекалій. Постійний моніторинг ферментів печінки не є необхідним для пацієнтів, які не мають цирозу. Рання відміна прийому лікарського засобу може призвести до резистентності до препарату, але невідомо, як це може вплинути на наступну терапію.

Вагітність та супутнє застосування з рибавірином

Особливу обережність слід дотримуватися, щоб уникнути вагітності у пацієнток і жінок-партнерів пацієнтів чоловічої статі, у випадку застосування Вірелакір у комбінації з рибавірином.

Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з Інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Генотип-специфічна активність

Ефективність дасабувіру не досліджувала у пацієнтів з іншими генотипами ХВГС окрім 1. Вірелакір не повинен застосовуватися для лікування інших генотипів, окрім 1.

Одночасне застосування іншими противірусними препаратами прямої дії проти ХВГС

Безпечність та ефективність Вірелакіру було досліджено у застосуванні в комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та/або рибавірином. Застосування з іншими противірусними засобами не досліджувалося, отже, не може бути рекомендованим.

Повторне лікування

Ефективність лікування дасабувіром у пацієнтів, що раніше отримували дасабувір, або інші лікарські засоби, що можуть викликати перехресну резистентність, не вивчалась.

Застосування зі статинами

Застосування з розувастатином

омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром збільшує експозицію розувастатину більш ніж у 3 рази. Якщо лікуванням розувастатином необхідне під час терапії Вірелакір з дасабувіром, максимальна денна доза розувастатину повинна бути 5 мг.

Застосування з пітавастатином та флувастатином

Взаємодія між пітавастатином та флувастатином та Вірелакір не досліджувалася. Теоретично, одночасне застосування Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може збільшити експозицію пітавастатину та флувастатину. Тимчасове припинення терапії пітавастатином та флувастатином рекомендоване протягом лікування комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Якщо одночасна терапія статинами є необхідною під час лікування Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, можливій перехід на зменшені дози правастатину/розувастатину.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ

Вірелакір рекомендований до застосування разом з комбінацією з омбітасвір/паритапревір/ритонавір, і ритонавір може сприяти відбору мутацій резистентності до інгібіторів протеази у коінфікованих ВГС/ВІЛ пацієнтів, якщо вони не перебувають на антиретровірусній терапії. Пацієнти з поєднаною інфекцією ВГС/ВІЛ, які не перебувають на супресивній антиретровірусної терапії, не повинні лікуватися Вірелакіром. У разі наявності коінфекції ВГС/ВІЛ слід уважно враховувати взаємодії між препаратами.

Атазанавір може застосовуватися у комбінації з Вірелакіром та омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром в один і той самий час. Атазанавір повинен застосовуватися без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру раз на день входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Комбінація може підвищити ризик виникнення гіпербілірубінемії (в тому числі, очну жовтяницю), особливо коли рибавірин входить до режиму лікування ХВГС.

Дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на день може застосовуватися одночасно з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, у випадку відсутності резистентності до інгібіторів протеази (знижена експозиція дарунавіру). Дарунавір повинен застосовуватися без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру раз на день входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Інші інгібітори протеази ВІЛ, окрім атазанавіру та дарунавіру (наприклад, індинавір, саквінавір, типранавір, лопінавір/ритонавір) протипоказані до одночасного застосування.

Експозиція ралтегравіру істотно збільшується (в 2 рази). Комбіноване застосування протягом 12-24 тижнів у обмеженого набора пацієнтів не викликало ніяких реакцій.

Експозиція рилпівірину істотно збільшується (в 3 рази) при одночасному застосуванні з Вірелакір з дасабувіром, з потенційним збільшенням інтервалу QT. Якщо додаються інгібітори протеази ВІЛ (атазанавір, дарунавір) експозиція рилпівірину може збільшитися, одночасне застосування не рекомендоване. Рилпівірин слід застосовувати з обережністю, з повторним моніторингом ЕКГ.

Інші ННІЗТ окрім рилпівірину (наприклад, ефавіренз, етравірин і невірапін) протипоказані.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВГВ (гепатит В)

Ефективність та безпеку Вірелакіру не досліджували у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВГВ.

Лактоза

Вірелакір містить лактозу. Пацієнтам з спадковим порушенням толерантності до галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дасабувір слід завжди застосовувати разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. У разі супутнього застосування вони мають взаємний вплив один на одного. Отже, профіль взаємодії цих компонентів слід розглядати в комбінації.

Фармакодинамічна взаємодія.

Супутнє застосування з індукторами ферментів може збільшувати ризик появи небажаних явищ та підвищення АЛТ (див. табл. 2).

Супутнє застосування з етинілестрадіолом може збільшувати ризик підвищення AJIT.

Фармакокінетична взаємодія.

Потенційній вплив лікарського засобу Вірелакір на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Дослідження взаємодії препаратів in vivo оцінювали сукупний ефект комбінованої терапії, що включала ритонавір. У наступному розділі описані деякі транспортні молекули та метаболічні ферменти, на які впливає дасабувір в поєднанні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. У таблиці 2 наведені рекомендації щодо потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами та корекції доз для лікарського засобу Вірелакір в разі супутнього застосування з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Лікарські засоби, що метаболізується CYP3A4.

За детальною інформацією зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Вільвіо (також див. табл. 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою ОАТР.

За детальною інформацією зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Вільвіо, щодо ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОАТР2В1 субстратів (також див. табл. 2).

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою BCRP.

Дасабувір є інгібітором BCRP in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з лікарськими засобами, які є субстратами BCRP, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортеру, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. До таких лікарських засобів відносяться сульфасалазин, іматиніб і деякі статини. В таблиці 2 наведені окремі рекомендації щодо розувастатину, який вивчався у дослідженнях взаємодії між лікарськими засобами.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-gp в кишківнику.

Хоча дасабувір є інгібітором P-gp in vitro, не було відзначено суттєвої зміни в експозиції субстрату P-gp дигоксину у разі його застосування одночасно з лікарським засобом Вірелакір разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Не можна виключити, що системна експозиція дабігатрану етексилату підвищується через інгібування дасабувіром P-gp у кишківнику.

Лікарські засоби, що метаболізується шляхом глюкуронідації.

Дасабувір є інгібітором UGT1A1 in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином за допомогою UGT1A1, призводить до підвищення плазмових концентрацій таких лікарських засобів; для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, левотироксин) рекомендується рутинний клінічний моніторинг. Див. також Таблицю 2 для отримання конкретних рекомендацій щодо ралтегравіру та бупренорфіну, які оцінювались у дослідженнях взаємодії препаратів. Було також виявлено, що дасабувір інгібує UGT1A4, 1А6 та кишковий UGT2B7 in vitro у концентраціях, що відповідні таким in vivo.

Лікарські засоби, що метаболізується за допомогою CYP2C19.

Супутнє застосування дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може знизити експозицію лікарських засобів, що метаболізуються CYP2C19 (наприклад, лансопразол, езомепразол, S-мефенітоїн), що може потребувати коригування дози/клінічного моніторингу. Субстрати CYP2C19, які були оцінені у дослідженнях взаємодій препаратів, включають омепразол і есциталопрам (Таблиця 2).

Лікарські засоби, що метаболізується за допомогою CYP2C9.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2C9 варфарину. Очікується, що інші субстрати CYP2C9, такі як і НПЗП (наприклад, ібупрофен), протидіабетичні засоби (наприклад, глімепірид, гліпізид), не потребують коригування дози.

Лікарські засоби, що метаболізується за допомогою CYP2D6 або CYP1A2.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2D6/CYP1А2 дулоксетину. Очікується, що інші субстрати CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, теофілін і кофеїн) та субстрати CYP2D6 (наприклад, дезипрамін, метопролол і декстрометорфан) не потребують коригування дози.

Лікарські засоби, що екскретується за допомогою транспортних білків.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (ОАТ1) in vivo, що підтверджується відсутністю взаємодії з тенофовіром (субстратом ОАТ1). Дослідження in vitro демонструють, що дасабувір у клінічно значущих концентраціях не є інгібітором транспортерів органічних катіонів (ОСТ2), транспортерів органічних аніонів (ОАТЗ) або білків екструзії лікарських засобів та токсинів (МАТЕ1 та МАТЕ2К.).

Таким чином, очікується, що дасабувір не має впливу на препарати, які екскретуються головним чином нирками за допомогою цих транспортерів.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дасабувіру.

Лікарські засоби, що інгібують CYP2C8.

Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, що інгібують CYP2C8 (наприклад, теріфлуномідом, деферасіроксом), може підвищувати плазмові концентрації дасабувіру. Потужні інгібітори CYP2C8 протипоказані до застосування з дасабувіром (див. Таблицю 2).

Лікарські засоби - індуктори ферментів

Вважається, що супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які є помірними чи потужними індукторами ферментів призводить до зниження плазмових концентрацій дасабувіру та зменшення їхнього терапевтичного ефекту. Протипоказані індуктори ферментів представлені в Таблиці 2.

Дасабувір є субстратом P-gp та BCRP, а його основний метаболіт М1 є субстратом ОСТІ in vitro. Вважається, що інгібування P-gp та BCRP не призводить до клінічно значущого підвищення експозиції дасабувіру (Таблиця 2).

Метаболіт дасабувіру М1 визначався кількісно в усіх дослідженнях взаємодії препаратів. Зміни експозиції метаболіту зазвичай співпадали з тими, що спостерігалися для дасабувіру, окрім досліджень інгібітору CYP2C8 гемфіброзилу, в яких експозиція метаболіту знижувалась на ?95%, та індуктора CYP3A карбамазепіну, в яких експозиція метаболіту знижувалась тільки на ?39%.

Дослідження взаємодії лікарських препаратів.

Рекомендації щодо супутнього застосування лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір для ряду лікарських засобів наведені в Таблиці 2.

Якщо на фоні прийому лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір пацієнт вже приймає або починає приймати інший лікарський засіб (засоби), для якого очікується потенційна взаємодія препаратів, слід розглянути можливість коригування дози супутнього лікарського засобу (засобів) або відповідного клінічного моніторингу (Таблиця 2).

Якщо коригування дози супутнього лікарського засобу (засобів) обумовлено лікуванням із застосуванням лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, слід провести повторне коригуванні дози після завершення прийому лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

В таблиці 2 наведені дані про вплив на концентрації дасабувіра, комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір та супутніх лікарських засобів. Направлення стрілок вказують на направлення змін показників експозиції (Сmах та AUC) лікарських засобів (? = збільшуються більше ніж на 20%; ? = зменшуються більш ніж на 20%; ? = не змінюються, або змінюються менш ніж на 20%).

Це не виключний перелік. Лікарський засіб Вірелакір застосовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації про взаємодії з комбінацією омбітасвір/ паритапревір /ритонавір зверніться до Інструкції для медичного застосування лікарського засобу Вільвіо.

Таблиця 2. Взаємодії між комбінацією лікарських засобів Вірелакір + Вільвіо та іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб	Вплив на експозицію	Коментарі
• АМІНОСАЛІЦИЛАТИ
Сульфасалазин	Не досліджувалося. Очікування: ? сульфасалазин	Слід бути дуже уважними в разі супутнього застосування сульфасалазину з комбінацією Вірелакір + Вільвіо.
• ПРОТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ
Дигоксин	? дигоксин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Для дигоксину коригування дози не потрібне, рекомендований відповідний моніторинг сироваткових рівнів дигоксину
• ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Ензалутамід Мітотан	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
Іматиніб	Не досліджувалося. Очікування: ? іматиніб	Рекомендований клінічний моніторинг і нижчі дози іматинібу
• АНТИКОАГУЛЯНТИ
Варфарин	? R-варфарин ? S-варфарин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Для варфарину коригування дози не потрібне, рекомендований відповідний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Дабігатранту етексилат	Не досліджувалося. Очікування: ? дабігатрану етексилат	Комбінація Вірелакір + Вільвіо може підвищувати плазмові концентрації дабігатрану етексилату. Застосування з обережністю.
• ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Карбамазепін	? карбамазепін ? карбамазепін-10,11- епоксид ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
Фенобарбітал	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір ? паритапревір ? омбітасвір	Супутнє застосування протипоказане
Фенітоїн	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір ? паритапревір ? омбітасвір	Супутнє застосування протипоказане
S-мефенітоїн	Не досліджувалося. Очікування: ? S-мефенітоїн	Для S-мефенітоїну може знадобитись клінічний моніторинг і коригування дози.
• АНТИДЕПРЕСАНТИ
Есциталопрам	? есциталопрам ? S-десметилциталопрам ? Дасабувір ? Омбітасвір ? паритапревір	Для есциталопраму коригування дози не потрібне.
Дулоксетин	? дулоксетин ? Дасабувір ? Омбітасвір ? паритапревір	Для дулоксетину коригування дози не потрібне. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ
Кетоконазол	? кетоконазол ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
• АНТИГІПЕРЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Гемфіброзіл	? дасабувір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
• ПРОТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ
Рифампіцин	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
• БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін	? амлодипін ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Зменшити дозу амлодипіну на 50% і спостерігати за клінічним станом хворого.
• КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол/ норгестимат	? етинілестрадіол ? норгестрел ? норелгестромін ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Застосування пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол протипоказано
Норетиндрон (пігулка, що містить тільки прогестин)	? норетиндрон ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Для норетиндрону або комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ДІУРЕТИКИ
Фуросемід	? фуросемід ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Спостерігати за клінічним станом хворого: може знадобитись зниження дози фуросеміду аж до 50%. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій продірявлений	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
• ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ
Атазанавір 300 мг раз на добу (прийом в той самий час)	? атазанавір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Рекомендована доза атазанавіру становить 300 мг, без ритонавіру, разом із комбінацією Вірелакір + Вільвіо. Атазанавір слід приймати в той самий час, що і комбінацію
Атазанавір/ ритонавір 300/100 мг раз на добу (вечірній прийом)	? атазанавір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Вірелакір + Вільвіо. Доза ритонавіру в складі комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір забезпечує підвищення фармакокінетики атазанавіру. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне. Поєднання атазанавіру і комбінації Вірелакір + Вільвіо підвищує рівні білірубіну, особливо коли в схему лікування гепатиту С включено рибавірин.
Дарунавір 800 мг раз на добу (прийом у той самий час)	? дарунавір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Рекомендована доза дарунавіру становить 800 мг раз на добу, без ритонавіру, за умови застосування в той самий час, що і комбінація Вірелакір + Вільвіо (доза ритонавіру у складі комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір забезпечує підвищення фармакокінетики дарунавіру). Ця схема може використовуватися у відсутності високої резистентності до ІП (тобто, дарунавір-асоційованих мутацій резистентності). Застосування дарунавіру разом з комбінацією Вірелакір + Вільвіо не рекомендується у пацієнтів з високою резистентністю до ІП. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Дарунавір/ ритонавір 600/100 мг двічі на добу	? дарунавір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір
Дарунавір/ ритонавір 800/100 мг раз на добу (вечірній прийом)	? дарунавір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір
Лопінавір / ритонавір 400/100 мг двічі на добу1	? лопінавір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Застосування лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг двічі на добу або 800/200 мг раз на добу протипоказане з комбінацією Вірелакір + Вільвіо через підвищення експозиції паритапревіру (див. Інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Вільвіо).
• ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІЛ: НЕНУКЛЕОЗИДНІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ
Рилпівірин2	? рилпівірин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування комбінації Вірелакір + Вільвіо з рилпівірином раз на добу слід розглядати тільки у пацієнтів без відомого подовження інтервалу QT, та якщо не приймаються інші препарати, що подовжують інтервал QT. Якщо така комбінація використовується, слід регулярно проводити моніторинг ЕКГ. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Ефавіренз/ емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат	Супутнє застосування режимів на основі ефавірензу (індуктора ферментів) разом з комбінацією Вірелакір + Вільвіо призводило до підвищення АЛТ і, відповідно, до передчасного припинення дослідження.	Супутнє застосування з режимами, що містять ефавіренз, протипоказане
Невірапін, етравірин	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування протипоказане
• ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІЛ: ІНГІБІТОР ІНТЕГРАЗИ
Ралтегравір	? ралтегравір Під час супутнього застосування дасабувіру, паритапревіру і омбітасвіру (на підставі порівняння з історичними даними) не було відзначено клінічно значущих змін експозицій.	Для ралтегравіру або комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІЛ: НУКЛЕОЗИДНІ ІНГІБІТОРИ
Емтрицитабін/тенофовір	? емтрицитабін ? тенофовір ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Для емтрицитабіну/тенофовіру та комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ІНГІБІТОРИ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗИ
Розувастатин	? розувастатин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Максимальна добова доза розувастатину мас складати 5 мг. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Правастатин	? правастатин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Слід зменшити дозу правастатину на 50%. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Флувастатин, Пітавастатин	? флувастатин ? пітавастатин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Супутнє застосування з флувастатином і пітавастатином не рекомендується. В період лікування рекомендоване тимчасове призупинення прийому пітавастатину та флувастатину. Якщо в період лікування виникає потреба у застосуванні статинів, можливій перехід на знижені дози правастатину або розувастатину. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ІМУНОДЕПРЕСАНТИ
Циклоспорин	? циклоспорин ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Починаючи супутнє застосування із комбінацією Вірелакір + Вільвіо, призначайте одну п'яту сукупної добової дози циклоспорину один раз на добу одночасно з Вільвіо. Контролюйте рівні циклоспорину та коригуйте дозування або частоту прийому (за необхідності). Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Такролімус	? такролімус ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Починаючи супутнє застосування з комбінацією Вірелакір + Вільвіо, приймайте 0,5 мг такролімусу один раз на тиждень. Контролюйте рівні такролімусу та коригуйте дозування або частоту прийому (за необхідності). Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ХЕЛАТОРИ ЗАЛІЗА
Деферасірокс	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір	Деферасірокс може підвищувати експозиції дасабувіру, отже його слід застосовувати з обережністю.
• ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ РОЗСІЯНОМУ СКЛЕРОЗІ
Теріфлуномід	Не досліджувалося. Очікування: ? дасабувір	Теріфлуномід може підвищувати експозиції дасабувіру, отже його слід застосовувати з обережністю.
• ОПОЇДИ
Метадон	? R-Метадон ? S-Метадон ? омбітасвір/паритапревір і дасабувір (на підставі порівняння між дослідженнями)	Для метадону та комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Бупренорфін/налоксон	? бупренорфін ? норбупренорфін ? налоксон ? омбітасвір/паритапревір і дасабувір (на підставі порівняння між дослідженнями)	Для бупренорфіну/налоксону та комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол (40 мг один раз на добу)	? омепразол ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	У разі клінічної необхідності слід застосовувати підвищені дози омепразолу. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Езомепразол Лансопразол	Не досліджувалося. Очікування: ? езомепразол, лансопразол	У разі клінічної необхідності слід застосовувати підвищені дози езомепразолу/лансопразолу.
• СЕДАТИВНІ / СНОДІЙНІ ЗАСОБИ
Золпідем	? золпідем ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Для золпідему та комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
Алпразолам	? алпразолам ? дасабувір ? омбітасвір ? паритапревір	Рекомендоване клінічне спостереження за пацієнтом. У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість зменшення дози алпразоламу. Для комбінації Вірелакір + Вільвіо коригування дози не потрібне.
• ГОРМОНИЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
Левотироксин	Не досліджувалося. Очікування: ? левотироксин	Для левотироксину можуть знадобитися клінічний моніторинг і коригування дози.
Лопінавір/ритонавір 800/200 мг раз на добу (вечірній прийом) також застосовувався з дасабувіром разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Вплив на Сmах і AUC противірусних препаратів прямої дії та лопінавіру був подібним до такого, що спостерігався при застосуванні лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг двічі на добу з комбінацією Вірелакір + Вільвіо. В дослідженні із супутнім призначенням рилпівірину та комбінації Вірелакір + Вільвіо зміни експозиції рилпівірину були подібними як при його застосуванні вранці разом з їжею, так і при вечірньому прийомі разом або за 4 години після їжі. Примітка: Дози, що використовувалися для комбінації Вірелакір + Вільвіо становили: омбітасвір 25 мг, паритапревір 150 мг, ритонавір 100 мг один раз на добу і дасабувір 400 мг двічі на добу або 250 мг двічі на добу. Показники експозиції для дасабувіру, отримані для форми випуску 400 мг і таблетки 250 мг, подібні. Комбінація Вірелакір + Вільвіо призначалась в повторних дозах в усіх дослідженнях взаємодії препаратів за винятком досліджень взаємодії з препаратами карбамазепін, гемфіброзил, кетоконазол, розувастатин та правастатин.

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку, контрацепція у жінок та чоловіків.

У разі застосування лікарського засобу Вірелакір в комбінації з рибавірином слід бути особливо обережними для уникнення вагітності у пацієнток і партнерок пацієнтів чоловічої статі. В усіх видів тварин, що піддавались експозиції рибавірину у дослідженнях, спостерігалися значні тератогенні та/або ембріоцидні ефекти; отже, застосування рибавірину протипоказане у вагітних жінок та їх партнерів чоловічої статі. Для більш детальної інформації дивіться Інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Жінки дітородного віку та їхні партнери чоловічої статі не повинні приймати рибавірин, якщо лише вони не використовують ефективну форму контрацепції протягом періоду лікування та після завершення лікування: протягом 4 місяців, якщо лікувалась жінка, або 7 місяців, якщо лікувався чоловік. Застосування етинілестрадіолу протипоказане в комбінації з лікарським засобом Вірелакір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Існують дуже обмежені дані щодо використання лікарського засобу Вірелакір у вагітних жінок. Дослідження щодо репродуктивної токсичності на тваринах не виявили прямої або непрямої шкідливої дії. У якості запобіжного заходу краще уникати використання лікарського засобу Вірелакір під час вагітності.

Якщо рибавірин приймають разом з засобом Вірелакір та комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, слід враховувати протипоказання стосовно використання рибавірину під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи дасабувір та його метаболіти екскретуються з материнським молоком у жінок. Наявні дані фармакокінетичних досліджень на тваринах продемонстрували екскрецію дасабувіру та його метаболітів з молоком. Через потенціал розвитку небажаних реакцій при застосуванні лікарського засобу у немовлят, яких годують груддю, слід прийняти рішення, чи треба припинити годування груддю або припинити лікування із застосуванням лікарського засобу Вірелакір, беручи до уваги важливість терапії для матері. Також, якщо пацієнти отримують рибавірин, зверніться до Інструкції для медичного застосування рибавірину.

Фертильність

Дані щодо впливу дасабувіру на фертильні