- Международное название: Ribavirin
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AB04
- Условие продажи: по рецепту
ВИРОРИБ
(VIRORIB)
действующее вещество: ribavirin;
1 капсула содержит рибавирина 200 мг
вспомогательные вещества: лактоза, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
оболочка капсулы: желатин, вода очищенная, патентованный синий V (Е 131), кармоизин (Е 122), титана диоксид (Е 171), Понсо 4R (Е124), желтый закат FCF (Е 110).
Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства: капсулы с корпусом розового цвета и крышечкой фиолетового цвета, содержащие порошок белого цвета.
Фармакологическая группа.
Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А В04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Вирориб® - это синтетический аналог нуклеозида, который проявляет активность in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия, по которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а оказывает действие в отношении вируса гепатита С, неизвестен.
У пациентов с хроническим гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С при ответе на терапию препаратом пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза - в течение следующих 4-16 недель у пациентов со стойкой вирусологическим ответом. Рибавирин не осуществляет значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.
Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (РНК ВГС) или на улучшение гистологии печени после 6-12 месяцев лечения и в течение 6 мес наблюдения.
Фармакокинетика.
Всасывания.
Рибавирин быстро всасывается при пероральном приеме однократной дозы препарата Вирориб® (средний Тmax = 1-2 часа). Средняя терминальная фаза полувыведения после приема разовой пероральной дозы рибавирина составляет от 140 до 160 часов. Опубликованные данные по рибавирина свидетельствуют о экстенсивной абсорбцию - примерно 10% радиоактивно меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность 45-65%, очевидно, благодаря метаболизма первого прохождения. Наблюдается линейная связь между дозой и значением AUCtf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема внутрь разовой пероральной дозы 600 мг Вирориб® варьирует от 22 до 29 литров / час. Объем распределения после перорального приема препарата Вирориб® составляет около 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Распределение.
Была выявлена ??высокая фармакокинетическая интервал и интравариабельнисть у пациентов после приема разовой пероральной дозы рибавирина (вариабельность площади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрации у одного пациента ≤ 25%), что может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения и переносом в пределах и за пределами кровяного русла.
Транспортировка рибавирина в неплазмових компонентах крови наиболее изучен в эритроцитах. Было обнаружено, что перенос осуществляется прежде всего уравновешивая нуклеозидными переносчиком ЕS-типа. Этот переносчик присутствует во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирина. Соотношение между концентрациями рибавирина в цельной крови и в плазме крови составляет около 60: 1. Большая часть рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестрированное в эритроцитах.
Метаболизм.
Метаболизм рибавирина происходит двумя путями:
1. Обратная фосфорилирования.
2. Путь распада, который включает дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольных карбамид и триазольных метаболиты карбоновой кислоты выводятся почками.
По опубликованным данным, после многократного применения рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови. При этом значение AUC12год после многократного приема дозы в 6 раз отличается от этого значения после однократного приема внутрь. После приема внутрь 600 мг дважды в сутки равновесная концентрация достигается через 4 недели, средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет примерно 2200 нг / мл.
После прекращения приема период полувыведения составляет около 300 часов, что, вероятно, указывает на медленное выведение из неплазмових компартментив.
Влияние пищи.
Биодоступность разовой пероральной дозы рибавирина (600 мг) увеличивалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Значения параметров AUC (0-192год) и максимальной концентрации увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема рибавирина во время завтрака с высоким содержанием жиров по сравнению с таковыми после приема натощак. Клиническое значение исследования этого однократного приема неизвестно. Концентрация рибавирина после многократного применения вместе с пищей была сопоставима с таковой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Вирориб®, а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирина в плазме крови рекомендуется принимать препарат Вирориб® во время еды.
Фармакокинетика в особых группах больных
Больные с нарушением функции почек
Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе, и составляет примерно 30% этого показателя у пациентов с нормальной функцией почек. На основе результатов небольшого исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл / мин), получавших уменьшены суточные дозы Вирориб® (600 мг и 400 мг соответственно), концентрация рибавирина в плазме крови (AUC) была выше , чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин), получавших стандартную дозу препарата Вирориб®. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, которые находились на хроническом гемодиализе и получали дозу Вирориб® 200 мг в день, средняя концентрация рибавирина составляла около 80% этого показателя у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу препарата Вирориб® 1000 / 1200 мг. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови примерно на 50%, при этом в связи с большим объемом распределения значительное количество рибавирина не удаляется эффективно из организма путем гемодиализа. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получавших дозы, которые изучались в этом исследовании, наблюдалась повышенная частота побочных реакций. Хотя дозу рибавирина следует уменьшать пациентам с существенным нарушением функции почек, на сегодня недостаточно данных о безопасности и эффективности рибавирина для данной категории пациентов для установления специфических рекомендаций по коррекции дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Больные с нарушением функции печени
После применения одной дозы препарата фармакокинетические значения рибавирина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени (А, В или С по классификации Чайлд-Пью) были подобны таковым у пациентов без печеночной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Специфическая оценка фармакокинетики в пациенив летнего возраста не проводилась. Опубликованные данные свидетельствуют, что возраст не является ключевым фактором кинетики рибавирина. Определяющим фактором кинетики рибавирина является функция почек.
Дети (до 18 лет).
Специфическая полная оценка фармакокинетики у детей (в возрасте до 18 лет) не проводилась. Препарат Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а показан для лечения хронического гепатита С только у пациентов в возрасте от 18 лет и старше.
Популяционная фармакокинетика.
Масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, однако лишь влияние массы тела был клинически значимым. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л / час в диапазоне показателя массы тела от 44 до 155 кг. КК (при минимальном уровне 34 мл / мин) не влиял на клиренс рибавирина.
Проникновение в семенную жидкость.
Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно вдвое выше по сравнению с таковой в сыворотке крови. Тем не менее, после полового акта с мужчиной, который получает лечение рибавирином, концентрация последнего в крови женщины-партнера вследствие системной экспозиции намного ниже по сравнению с терапевтической концентрации препарата в крови человека.
Клинические характеристики.
Показания.
В сочетании с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в сыворотке крови которых определяется положительный результат исследования на РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), включая больных с циррозом в стадии компенсации. В качестве монотерапии Вирориб® не назначают.
Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а также показано пациентам с коинфекцией ВИЧ-ВГС со стабильным течением ВИЧ-инфекции, в том числе при компенсированном циррозе.
Комбинированная терапия препаратом Вирориб® и интерфероном альфа-2а больных, ранее не лечившихся или больных, для которых было неэффективным предшествующее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегильованим) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к рибавирина и к любому другому компоненту препарата. Беременность (лечения Вирориб® можно розпочатинаты только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения).
Период кормления грудью.
Тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца в течение предыдущих 6 месяцев.
Тяжелые нарушения функции печени или декомпенсированный цирроз печени.
Гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия).
Лечение интерфероном альфа-2а противопоказано пациентам с коинфекцией ВИЧ-ВГС с циррозом по шкале Чайлд-Пью ≥ 6 при условии, если повышение данного показателя не связано с косвенной гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
Дополнительно для комбинированного лечения интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а плюс рибавирин.
Необходимо учитывать противопоказания для применения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Публичные данных о взаимодействии рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а, интерферон альфа-2b с антацидами. Концентрации рибавирина являются сопоставимыми при монотерапии и в случае применения в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.
После окончания лечения Вирориб® период потенциального взаимодействия продолжается до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.
Известно, что метаболизм рибавирина не опосредованное цитохромом Р450. Также, рибавирин не подавляет ферменты системы цитохрома Р450 и не является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействия, связанных с системой ферментов Р450.
Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность рибавирина 600 мг, при этом AUCtf уменьшается на 14%. Возможно, что снижение биодоступности состоялось в результате отсроченного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалась клинически незначимой.
Нуклеозидные аналоги. Известно, что рибавирин ингибирует фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение Вирориб® с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме у пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Вирориб® и зидовудином и / или ставудином. При увеличении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Вирориб® с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина, поскольку под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат). Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии или молочного ацидоза.
Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназы, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, который ассоциировался с миелотоксичностью у больных, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения Вирориб® и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприн. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).
Больные с коинфекцией ВИЧ-ВГС: не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые отимувалы рибавирин и некоторые нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ламивудин и зидовудин или ставудин). Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияет на плазменные экспозиции рибавирина.
Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии (см. Раздел «Особенности применения»). При возникновении анемии при одновременном применении рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе вызванного зидовудином анемии.
Особенности применения.
Психика и центральная нервная система: тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы, особенно депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства были зарегистрированы в некоторых больных во время комбинированного лечения рибавирином и интерфероном альфа-2 или интерфероном альфа-2а и даже в течение 6 месяцев после прекращения лечения . При применении альфа-интерферонов были зарегистрированы также такие нарушения со стороны ЦНС, как агрессивное поведение (иногда направлена ??против других, например гомоцидни идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и нарушение ментального статуса.
Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимость соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или оказывается суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Вирориб® и интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а и наблюдать больного с оказанием психиатрической помощи в случае необходимости.
Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): при принятии решения о необходимости назначения препарата Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а пациентам с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.
Перед началом лечения необходимо также ознакомиться с инструкцией по применению пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.
Обычно всем пациентам с хроническим гепатитом С проводят биопсию печени, однако в отдельных случаях (например у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения. Необходимо учитывать современные клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.
У пациентов с нормальным уровнем активности АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем активности АЛТ. При решении вопроса о лечении этот факт нужно принимать во внимание с учетом других факторов (генотип ВГС, возраст, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции).
Риск тератогенного действия (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»): перед началом лечения Вирориб® пациентов следует проинформировать о тератогенным действием рибавирина, необходимость применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия беременности в случае ее возникновения во время лечения рибавирином. По лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.
Канцерогенность: есть опубликованы данные о наличии в рибавирина мутагенного действия. Поэтому, потенциальная канцерогенное действие рибавирина не может быть исключена.
Гемолиз и сердечно-сосудистая система: при лечении рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2а или в комбинации с интерфероном альфа-2а может снижаться уровень гемоглобина до <100 г / л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного воздействия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать сердечную функцию и / или способствовать обострению ишемической болезни сердца. Поэтому Вирориб® следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг во время лечения. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы»). За больными с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и / или аритмиями в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Аритмия (преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость в прекращении лечения.
Описано возникновение панцитопении и угнетение костного мозга в течение 3-7 недель после применения рибавирина и пегинтерферона вместе с азатиоприн. Указанные проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и сопутствующее предназначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2а больных с хроническим гепатитом С, для которых предыдущая терапия была неэффективна, достаточно не изучалось по пациентов, у которых предшествующее лечение было прекращено из-за гематологические побочные явления. При решении вопроса о повторном лечения необходимо тщательно оценить преимущества и риск.
Реакции гиперчувствительности немедленного типа: при развитии острых аллергических реакций (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Вирориб® следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящие высыпания не требуют отмены терапии.
Функция печени: при развитии печеночной недостаточности лечения Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечения следует отменить.
Нарушение функции почек фармакокинетика рибавирина меняется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Вирориб® рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Применение рибавирина согласно рекомендованной схемы у больных с нарушением функции почек с уровнем креатинина в сыворотке крови> 2 мг / дл или клиренсом креатинина <50 мл / мин сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетики рибавирина для осуществления коррекции дозы больным с уровнем креатинина в сыворотке крови> 2 мг / дл или клиренсом креатинина <50 мл / мин (см. Раздел «Фармакокинетика»). Поэтому терапию препаратом Вирориб® не следует начинать (или продолжать в случае возникновения нарушения функции почек при лечении) у данной категории больных, находящихся не находятся на гемодиализе, за исключением случаев, когда это жизненно необходимо. При этом следует соблюдать особую осторожность. Уровень гемоглобина необходимо тщательно мониторить во время лечения и применять меры коррекции его уровня в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Со стороны органов зрения: Вирориб® применяют в сочетании с альфа-интерферонами. При комбинированном применении с альфа-интерферонами зарегистрировано отдельные случаи ретинопатии, которая включала кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва, тромбоз артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Перед применением препарата Вирориб® рекомендуется провести обследование глаз. При снижении или потере зрения больному следует немедленно провести полное обследование глаз. Больным с сопутствующими заболеваниями органов зрения (такими как диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии альфа-интерфероном. Комбинированное лечение с альфа-интерферонами необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.
Пациенты после трансплантации: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.
Коинфекция ВИЧ-ВГС: необходимо обратиться к инструкциям по применению антиретровирусных препаратов, которые принимаются одновременно с лечением хронического гепатита С, с целью определения и коррекции токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с интерфероном альфа-2а или без нее рибавирина. Есть клинические данные о возникновении панкреатита и / или лактоацидозу у больных, получавших лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина. У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (Лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).
У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и распространенным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Вирориба ® и интерферонами.
Начальными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функции печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Вирориб® с высокоэффективной антиретровирусной терапией.
Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Во время лечения коинфицированных больных необходим тщательный мониторинг по выявлению признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайлд-Пью ≥7). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может меняться под воздействием таких факторов как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следует немедленно отменить.
Одновременное назначение препарата Вирориб® и диданозину не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо избегать одновременного назначения препарата Вирориб® и ставудину с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.
Лабораторные показатели: перед началом лечения необходимо проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (клинический анализ крови, число тромбоцитов, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в сыворотке крови, уровень мочевой кислоты).
Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а:
гемоглобин: ≥ 120 г / л (у женщин); ≥ 130 г / л (у мужчин);
тромбоциты: ≥ 90000 / мм 3;
нейтрофилы: ≥ 1500 / мм 3.
Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентов с низким уровнем CD4 + лимфоцитов.
Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 недели терапии и периодически спустя при необходимости.
У женщин репродуктивного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания проводить рутинные тесты на беременность. Женщинам-партнершам мужчин, получающих лечение препаратом Вирориб®, необходимо ежемесячно во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения проводить рутинные тесты на беременность.Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Вирориб® вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью к гиперурикемии необходимо тщательно мониторить уровень мочевой кислоты по развитию подагры.
Со стороны зубов и периодонта: при комбинированном применении рибавирина и пегинтерферона альфа-2а были зарегистрированы нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. Во время длительного лечения Вирориб® и интерфероном альфа-2а сухость во рту может оказывать повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки. Больным рекомендуется тщательно чистить зубы два раза в день и регулярно посещать стоматолога. Кроме того, у некоторых больных может возникать рвота, после которого рекомендуется тщательно ополаскивать ротовую полость.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов.
Вспомогательные вещества.
Препарат содержит лактозу. Если установлена ??непереносимость некоторых сахаров, необходимо применять препарат с осторожностью.
Препарат содержит понсо 4R (Е124), желтый закат FCF (Е 110), кармоизин (Е 122), поэтому может вызывать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Рибавирин продемонстрировал значительный тератогенным и / или эмбриотоксическим потенциал во всех изученных видов животных при применении в дозах, значительно ниже рекомендуемые дозы для человека. Наблюдались мальформации черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. Частота и тяжесть тератогенных эффектов увеличивалась при увеличении дозы рибавирина. Выживание плода и потомства были снижены.
Вирориб® не следует применять в период беременности (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все усилия, чтобы избежать беременности у пациенток. Лечение препаратом Вирориб® может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста применяли эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения, а также в течение 4 месяцев после завершения лечения; в течение этого времени следует проводить ежемесячные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациентов необходимо проинформировать о существенный риск возникновения тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.
Пациенты и их партнерши: необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, которые получают препарат Вирориб®. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В ходе исследований на животных рибавирин в дозе, ниже по сравнению с клиническими, вызвал изменения в сперме. Не установлено, рибавирин, содержащийся в сперме, оказывает тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Таким образом, пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период приема препарата Вирориб® во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.
Неизвестно, выделяется Вирориб® в грудное молоко. В связи с потенциальными побочными эффектами у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Вирориб® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможен некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.
Способ применения и дозы.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Вирориб® следует принимать дважды в день (утром и вечером) во время еды.
Вирориб® следует применять в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от интерферона, применяется.
С дополнительной информацией о дозирования и длительности применения можно ознакомиться в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения препарата Вирориб® в комбинации с одним из этих препаратов.
Лечение в комбинации с интерфероном альфа-2а.
Доза Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.
Продолжительность комбинированного лечения Вирориб® и интерфероном альфа-2а зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 48 недель.
Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:
с генотипом 1 и начальным низкой вирусной нагрузкой (≤ 800000 МЕ / мл)
с генотипом 4, в которых на 4 недели результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 недели.
В целом продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии для пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
У пациентов с 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель для отдельных групп пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (≤ 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и остается негативным через 16 недель. Всего в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения, отклоняется от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии для пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
Клинические данные по пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000-1200 мг) в течение 48 недель.Быстрый вирусный ответ (ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.
** Быстрый вирусный ответ (ШВВ) - отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.
Низкая вирусная нагрузка - ≤ 800000 МЕ / мл.
Высокая вирусная нагрузка -> 800000 МЕ / мл.
В настоящее время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг / сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг / сут при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.
Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.
Хронический гепатит С: лечение больных, которые уже получали лечение
Рекомендуемая доза Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а 180 мкг один раз в неделю составляет 1000 мг / сут при массе тела <75 кг и 1200 мг / сут при массе тела ≥ 75 кг соответственно, независимо от генотипа.
При обнаружении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.
Коинфекция ВИЧ-ВГС
Рекомендуемая доза Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела <75 кг - 1000 мг / сутки для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг - 1200 мг / сутки для пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, - 800 мг / сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не исследовался.
Прогнозируемость ответы и ее отсутствии у пациентов, ранее не получавших лечения
Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не менее 2 log) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа. Так, у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и генотипа 2/3, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном, прогностическая ценность раннего вирусологического ответа относительно дальнейшей стойкого вирусологического ответа составила 58% и 87% соответственно. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и генотипа 2/3, в случае отсутствия у них раннего вирусологического ответа на 12-й неделе составила 95% и 100% соответственно. Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли пегинтерферон альфа-2а в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100% или 98% соответственно). Положительные прогнозные значения 45% и 70% отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3, с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответы и ее отсутствии у пациентов, ранее получавших лечение
У больных, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть <50 МЕ / мл) является прогностическим критерием достижения устойчивого вирусологического ответа. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели при отсутствии вирусной супрессии на неделе 12-м составляла 96% и 96% соответственно. Вероятность достижения устойчивой вирологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели в случае вирусной супрессии на 12-й неделе составила 35% и 57% соответственно.
Комбинированное лечение интерфероном альфа-2а.
Рекомендуемая доза Вирориб® в комбинации с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного.
Продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 месяцев. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1 генотипом ВГС должен составлять 48 недель. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение о продлении лечения до 48 недель должна базироваться на других прогностических факторах (высокое начальное вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).Особые группы больных
Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина согласно рекомендованной схемы (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетики рибавирина для осуществления коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 2 мг / дл или клиренсом креатинина <50 мл / мин, находящихся не находятся на гемодиализе (см. Раздел «Фармакокинетика») . Поэтому рибавирин можно применять для данной категории больных лишь в случае необходимости. Лечение следует начинать (продолжать в случае развития почечной недостаточности при лечении) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и с мерами коррекции его уровня в случае необходимости в течение всего периода лечения (см. Раздел «Особенности применения»).
Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы препарата Вирориб® для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано больным с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.
Применение у пациентов пожилого возраста (от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов младшего возраста, перед применением препарата Вирориб® необходимо исследовать функцию почек.
Применение детям (в возрасте до 18 лет). В связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям не рекомендуется лечения Вирориб® этой категории больных. Данные по безопасности и эффективности препарата Вирориб® в комбинации с интерфероном альфа-2а для детей от 6 лет ограничены.
Дети.
Не рекомендуется применять Вирориб® детям, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с интерфероном альфа для данной категории пациентов не установлены.
Передозировки.
На сегодня нет сообщений о случаях передозировки препаратом Вирориб®. При превышении максимальной рекомендованной дозы рибавирина более чем в 4 раза наблюдались гипокальциемия и гипомагниемия. Гемодиализ не эффективен для выведения препарата.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.
Побочные реакции.
См. также инструкцию по применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения препарата Вирориб® в комбинации с одним из этих препаратов.
Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, пневмония, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции мочеполовой системы, инфекции кожи; эндокардит, наружный отит, грипп.
Доброкачественные и злокачественные новообразования: злокачественное новообразование печени.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.
Эндокринные расстройства: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: анорексия, дегидратация.
Психические расстройства: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, эмоциональная лабильность, апатия, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства; мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.
Неврологические расстройства: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги, повреждения лицевого нерва.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения сетчатки.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго, боль в ухе, звон в ушах, потеря слуха.
Кардиальные нарушения: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит.
Сосудистые расстройства: приливы, гипертензия, кровоизлияние в мозг.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боли в горле и гортани, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом ), эмболия легочной артерии.
Желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, язвы слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит , язва, панкреатит.
Расстройства пищеварительной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени, злокачественное новообразование печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночные потения, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек мультиформная эритема, приобретенная липодистрофия.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нефротический синдром, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, озноб, боль, астения, слабость, раздражительность, реакции в месте инъекции, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.
Исследование: снижение массы тела.
Травмы и отравления: передозировка вещества.
Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ, повышение уровня мочевой кислоты, увеличение уровня непрямого билирубина, гиперлактацидемия / лактоацидоз
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 10 капсул в блистере или стрипе; по 10 блистеров или стрипов в картонной упаковке №100 (10 × 10).
Категория отпуска. По рецепту.
