- Международное название: Comb drug
- Фарм. группа: Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов
- ATС-код: A10BD07
- Условие продажи: по рецепту
Янумет
(Janumet)
состав
действующие вещества: ситаглиптин, метформина гидрохлорид
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ситаглиптину фосфат моногидрат эквивалентно 50 мг ситаглиптину и 500 мг или 850 мг, или 1000 мг метформина гидрохлорида;
целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат;
оболочка таблетки краситель Опадрай II 85F94203 розовый (таблетки 50 мг / 500 мг) или Опадрай II 85F94182 розовый (таблетки 50 мг / 850 мг), или Опадрай II 85F15464 красный (таблетки 50 мг / 1000 мг)
состав красителя: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Комбинация пероральных сахароснижающих препаратов. Код АТС 10В D07.
Клинические характеристики.
Показания.
Янумет показан как дополнение к диете и режима физических нагрузок для улучшения контроля над гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, или после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.
Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режима физических нагрузок для улучшения контроля над гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или производными сульфонилмочевины.
Янумет показан в комбинации с агонистами PPAR-γ (например, Тиазолидиндионы) как дополнение к диете и режима физических нагрузок для улучшения контроля над гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или агонистом PPAR-γ.
Янумет показан пациентам с сахарным диабетом II типа (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режима физических нагрузок для улучшения контроля над гликемии в комбинации с инсулином.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к ситаглиптину фосфата, метформина гидрохлорида или к любому другому компоненту препарата.
Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек дегидратация, тяжелые инфекции, шок.
Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
Умеренные или тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл / мин).
Нарушение функции печени.
Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
Период кормления грудью.
Сахарный диабет I типа.
Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кето ацидоз (с запятой или без).
Радиологические исследования (внутри сосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ) (см. Раздел «Особенности применения»).
Способ применения и дозы.
Общая информация
Режим дозирования Янумету следует подбирать индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не более максимальной суточной дозы ситаглиптину - 100 мг.
Янумет обычно применяют 2 раза в сутки во время еды, с постепенным увеличением дозы для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, характерные для метформина.
Рекомендации по дозированию
Начальная доза Янумет зависит от текущей гипогликемической терапии. Янумет принимают 2 раза в день во время еды.
Предлагаются следующие дозировки препарата:
50 мг ситаглиптину / 500 мг метформина гидрохлорида.
50 мг ситаглиптину / 850 мг метформина гидрохлорида.
50 мг ситаглиптину / 1000 мг метформина гидрохлорида.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином.
Начальная рекомендуемая доза Янумету для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптину 100 мг, то есть по 50 мг ситаглиптину 2 раза в сутки плюс текущая доза метформина.
Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином.
Начальная рекомендуемая доза Янумету для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином, составляет 50 мг ситаглиптину / 500 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена до 50 мг ситаглиптину / 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Пациентам, принимающим скорректированную дозу ситаглиптину за нарушения функции почек, лечения Янумет противопоказано (см. «Противопоказания»).
Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптину с метформином.
При переходе из комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная доза Янумет может быть эквивалентной дозе, в которой они применяли ситаглиптин и метформин.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех противодиабетических препаратов, - ситаглиптин, метформин или производное сульфонилмочевины.
Начальная рекомендуемая доза Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптину 100 мг (50 мг ситаглиптину 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основе уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сульфонилмочевины, будет целесообразным снизить текущую дозу для снижения риска развития сульфонилиндукованои гипогликемии.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех противодиабетических препаратов, - ситаглиптин, метформин или агонист PPAR-γ (например, тиазолидиндион).
Начальная рекомендуемая доза Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптину 100 мг (50 мг ситаглиптину 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основе уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех противодиабетических препаратов - ситаглиптин, метформин или инсулин.
Начальная рекомендуемая доза Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптину 100 мг (50 мг ситаглиптину 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основе уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Для пациентов, которые применяют или начинают применять инсулин, возможно снижение дозы инсулина для снижения риска развития гипогликемии.
Специальных исследований безопасности и эффективности перехода по лечению другими гипогликемическими препаратами для лечения комбинированным препаратом Янумет не проводилось. Любые изменения лечения сахарного диабета II типа должны проводиться с осторожностью и под контролем, с учетом возможных изменений уровня контроля над гликемии.
Побочные реакции.
Побочные реакции в таблице размещены по классам систем органов и по частоте, определенной как очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100 ), редко (> 1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).Сообщалось о следующих побочных реакциях при применении ситаглиптину с другими препаратами.
Со стороны метаболизма и питания: часто - анорексия.
Со стороны лабораторных показателей: редко - уменьшение массы тела.
Кроме того, сообщалось о побочных реакциях: часто - головная боль, кашель, рвота, гипогликемия, грибковые инфекции кожи, инфекции верхних дыхательных путей.
Передозировки.
Янумет
Нет данных о передозировке препарата.
Ситаглиптин
У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносились хорошо. При применении в клиническом исследовании дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, не рассматривался как клинически значимое. Нет опыта применения доз, превышающих 800 мг. В исследованиях не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой препарата при применении 600 мг в сутки в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней.
Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3 - 4-часового сеанса гемодиализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптину нет.
метформин
Имели место случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г. Гипогликемию наблюдали примерно в 10% всех случаев передозировки, однако причинная связь с передозировкой метформина установлен не был. О развитии лактацидоза сообщалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл / мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировки.
В случае передозировки препарата Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие меры: удаление из кишечного тракта остатка препарата еще не впитался, контроль показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, гемодиализ, а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Янумет, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендуется к применению в период беременности.
Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинированного препарата Янумет в грудное молоко не проводились, поэтому не следует назначать в период кормления грудью.
Как правило, в период беременности и кормления грудью применяют только инсулин.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет у детей не изучались, поэтому не применяют у пациентов этой возрастной категории.
Особенности применения.
Янумет
Препарат Янумет не применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кето ацидоза.
Применение Янумету нужно прекратить на время проведения радиологических исследований с внутренне сосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может спровоцировать острое нарушение функции почек.
Мониторинг функции почек. Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптину - почечная экскреция. Риск кумуляции метформина и развития лактат ацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек. Таким образом, пациентам с клиренсом креатинина выше возрастной границы нормы лечения Янумет не рекомендуется. У пожилых пациентов следует пытаться достичь адекватного контроля на минимальной дозе Янумет из-за возрастного снижения функции почек. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят тщательный мониторинг функции почек.
Перед началом лечения Янумет, а также не реже одного раза в год после начала лечения проводят мониторинг функции почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контрольные проверки проводят чаще, а при ее обнаружении отменяют прием Янумету.
Развитие гипогликемии при комбинировании Янумету с производными сульфонилмочевины или инсулином. Как и в случае комбинирования других гипогликемических средств с производными сульфонилмочевины, одновременный прием Янумету с производными сульфонилмочевины или инсулином (группа препаратов, вызывающих гипогликемию) чаще вызывает гипогликемию, индуцированную применением сульфонилмочевины или инсулина; частота возникновения гипогликемии выше по сравнению с плацебо в комбинации с метформином, сульфонилмочевины или инсулином. Поэтому для снижения риска возникновения гипогликемии может потребоваться снизить дозы сульфонилмочевины или инсулина.
Лактат ацидоз. При кумуляции метформина очень редко развивается лактат ацидоз, является серьезным состоянием по причине высокого показателя смертности при отсутствии неотложного лечения. Чаще всего о развитии лактат ацидоза при применении метформина сообщалось у пациентов с диабетом и сопутствующей почечной недостаточностью или любым другим патологическим состоянием, сопровождается выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов, с сердечной недостаточностью, при нестабильной стенокардии / острой сердечной недостаточности, сопровождающиеся выраженной гипоперфузией и гипоксией. Для предупреждения развития лактат ацидоза необходимо оценить факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, нарушение функции печени и состояния, сопровождающиеся гипоксией.
Лактат ацидоз характеризуется ацидозним одышка, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Лактат ацидоз развивается чаще постепенно, начальные симптомы неспецифические и включают недомогание, миалгии, респираторный дистресс, повышенную сонливость и абдоминальные симптомы. С увеличением ацидоза к вышеупомянутым симптомам присоединяются гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия.
Лабораторные показатели - определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы, а также (по показаниям) значение pH крови, уровень лактата, плазменную концентрацию метформина. Если на фоне лечения метформином определена плазменная концентрация лактата в венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь выше 5 ммоль / л, это не характерно для лактат ацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, или чрезмерной физической нагрузкой или технической погрешностью измерения.
У пациентов с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кето ацидоза (кетонурии и кетонемии) следует думать о развитии лактат ацидоза.
При подозрении на развитии лактат ацидоза лечения метформином отменяют и немедленно проводят необходимые поддерживающие меры. Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл / мин в условиях хорошей гемодинамики) для быстрой коррекции ацидоза и выведения метформина.
Перечисленные меры зачастую приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактат ацидоза и выздоровление больного.
Гипогликемия. Гипогликемия не развивается при лечении только Януметом при обычных обстоятельствах, однако возможна на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации затраченных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей степени развития гипогликемии испытывают пожилые и истощенные лица, злоупотребляющие алкоголем, и пациенты с надпочечниковой зависимой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать в летних и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.
Реакции гиперчувствительности. В пост маркетинговом периоде сообщалось о следующих реакции гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин: анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный состояния кожи и синдром Стивенса-Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптину и иногда - после применения первой дозы. Если есть подозрения по развитию реакций гиперчувствительности, следует отменить препарат, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение диабета.
Сопутствующая медикаментозная терапия, может негативно влиять на выделительную функцию почек или распределение метформина. Сопутствующие препараты, которые негативно влияют на функции почек или на гемодинамику, или на распределение метформина, в частности катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции, необходимо назначать с осторожностью.
Радиологические исследования с внутренне сосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенно урограмма, внутренне венная холл ангиография, компьютерная томография с внутривенного введения контрастных веществ). Внутренне сосудистое введения контрастных веществ на основе йода может вызвать острое нарушение функции почек, в частности у пациентов, принимавших на исследовании метформин, имели место случаи развития лактат ацидоза. Таким образом, прием Янумету временно прекращают накануне исследования и в течение 48 часов после, обновление лечение допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния. Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактат ацидоза и надпочечниковой азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения препаратом Янумет, прием препарата следует немедленно прекратить.
Хирургические вмешательства. Прием препарата Янумет следует прекратить за 48 часов до проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода), проведение спинальной или эпидуральной анестезии, и до обновления обычного режима приема пищи, при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.
Употребление алкоголя. Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить, что следует избегать потребления алкогольвмисних напитков в период лечения Янумет.
Нарушение функции печени. Поскольку известны случаи развития лактат ацидоза у пациентов с нарушением функции печени, назначать Янумет пациентам с симптомами заболевания печени не рекомендуется.
Уровни витамина B12. Может наблюдаться снижение нормальной плазменной концентрации витамина B12 без развития клинических симптомов дефицита. Снижение содержания витамина B12 (вследствие снижения кишечного всасывания) в редких случаях может осложниться анемией. Однако, после отмены Янумету или после назначения витаминотерапии концентрация витамина B12 быстро восстанавливается до нормы. При лечении препаратом Янумет рекомендуется ежегодно выполнять контрольный анализ крови, любые отклонения подлежат адекватной интерпретации и коррекции.
Лицам, склонным к развитию дефицита B12 (вследствие пониженного потребления или всасывания витамина B12 или кальция), рекомендуется определять концентрацию витамина B12 в сыворотке крови с интервалом в 2-3 года.
Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа.
Если у пациента с ранее адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются лабораторные отклонения или клинические симптомы заболевания, особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации), необходимо немедленно исключить в первую очередь кето ацидоз или лактат ацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетоны, уровнем глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяется и уживаются мероприятия по коррекции ацидоза.
Потеря контроля над гликемии. В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) в некогда стабильного пациента возможна временная потеря контроля над гликемии. В такие периоды допустимая временная замена препарата Янумет на инсулин, а после снижения острого эпизода пациент может восстановить прежнее лечение.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследования не проводились, но следует учитывать, что при применении ситаглиптину отмечались головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Ситаглиптин и метформин
Одновременный прием многократных доз ситаглиптину (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптину или метформина у больных сахарным диабетом II типа.
Исследование влияния взаимодействия с другими лекарственными средствами на фармакокинетические параметры препарата Янумет не проводили, однако проведена достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата.
Ситаглиптин
В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, розиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибируется изоферменты CYP системы цитохрома CYP3А 4, 2С 8 или 2С 9. Данные иn vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А 2, 2С 19 и 2В 6 и не индуцирует СYP3А 4.
Сопутствующая терапия ниже перечисленными препаратами, чаще всего применяли больные сахарным диабетом II типа, не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптину: Гипохолестеринемическое препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).
Отмечали незначительное увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за состоянием пациента. Отмечали увеличение AUC и Сmax ситаглиптину на 29% и 68% соответственно при общем однократном пероральном приеме препарата Янувия (ситаглиптин) в дозе 100 мг и однократном пероральном приеме циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптину не является клинически значимыми.
метформин
Глибурид. Каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина не наблюдалось. Изменения значений AUC и Cmax глибенкламида были високовариабельнимы. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамических эффектов ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.
Фуросемид. Наблюдается изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивает значение концентрации Cmax метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови - на 15%, не меняя при этом почечный клиренс. Значение Cmax и AUC фуросемида, в свою очередь, снижаются на 31% и 12% соответственно, а период полувыведения снижается на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами двух препаратов при длительном совместном применении нет.Нифедипин. При исследовании взаимодействия с другими лекарственными средствами нифедипина и метформина после однократного приема препаратов обнаружили увеличение плазменной Cmax и AUC метформина на 20% и 9% соответственно, а также увеличение количества выделенного с мочой метформина. Tmax и период полувыведения метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимальный.
Катионные препараты. Катионные препараты (то есть циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместную почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина в исследованиях одноразовых и многоразовых доз, с 60% увеличением концентрации Cmax метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании одноразовых доз период полувыведения метформина не менялся. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные взаимодействия с лекарственными средствами имеют, в основном, теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет и / или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируются проксимального отдела почечных канальцев, в случаях их одновременного приема.
Другие препараты. Некоторые препараты имеют гипергликемический потенциал и могут влиять на налажен контроль над гликемии. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды (системного и местного действия), бета-2 агонисты, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, что применяет препарат Янумет, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. Если необходимо, дозу гипогликемизирующих препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами.
При одновременном приеме метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.
Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы крови, следовательно маловероятны взаимодействия метформина с лекарственными препаратами, активно связываются с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно свя связываются с белками плазмы.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Янумет представляет собой комбинацию двух противодиабетических препаратов с взаимодополняют чем (комплементарным) механизмом действия, предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптину, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), который предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованные активацией др кретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства др кретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный поле пептида (ГИП). Инкретинов является частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких уровнях глюкозы крови, что вызывает развитие сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом II тип, но и у здоровых добровольцев. Будучи высоко селективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ГЧП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическим действием от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидив, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.
Метформин. Это гипогликемический средство, повышающее толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом II типа, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных противодиабетических препаратов других классов.
Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом II типа, ни у здоровых добровольцев (за исключением некоторых обстоятельств, см. Раздел "Особенности применения. Метформина гидрохлорид") и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снизиться.
Фармакокинетика.
Механизм действия.
Янумет. Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин / метформина гидрохлорид) по
50 мг / 500 мг и 50 мг / 1000 мг является биоэквивалентными раздельном приема соответствующих доз ситаглиптину фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида.
С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также присуща биоэквивалентность при комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.
Всасывания.
Ситаглиптин. Биодоступность ситаглиптину составляет примерно 87%. Прием ситаглиптину одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.
Метформина гидрохлорид. Биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина гидрохлорида в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозопропорцийности с увеличением дозы скорее обусловлено пониженным всасыванием, чем ускоренным выводом. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации (Cmax) примерно на 40%, снижением значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно на 25%, а также 35-минутной задержкой в ??достижении пиковой плазменной концентрации (Tmax) после однократного приема метформина в дозе 850 мг с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.
Распределение.
Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного
внутривенного введения 100 мг ситаглиптину у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптину, что обратно связывается с белками плазмы, относительно невелика (38%).
Метформин. Объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял, в среднем, 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной пропорции связывается с белками плазмы, в отличие от производных сульфонилмочевины (до 90%). Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменной концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг / мл) достигают примерно через 24-48 часов. По данным контролируемых исследований, максимальные плазменные концентрации препарата не превышали значения
5 мкг / мл даже после приема максимальных доз препарата.
Метаболизм.
Ситаглиптин. Примерно 79% ситаглиптину выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.
После введения 14С-меченого ситаглиптину внутренне примерно 16% введенной радио активности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптину. Были обнаружены в концентрации 6 метаболитов ситаглиптину, не имеют какого-либо вклада в плазменную Дпп-4 Ингибирующее активность ситаглиптину. В исследованиях in vitro и изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены как основные, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптину.
Метформин. После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде с мочой. Метаболические превращения в печени и экскреция с желчью не происходит, у человека не обнаружены никакие метаболиты вывода неизмененном метформина.
Вывод.
Ситаглиптин. После приема 14С-меченого ситаглиптину внутрь практически вся введенная радио активность выводится из организма в течение недели, в том числе 13% - через кишечник и 87% - с мочой. Период полувыведения ситаглиптину при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа, почечный клиренс - около 350 мл / мин.
Вывод ситаглиптину осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), которые принимают участие в процессе элиминации ситаглиптину почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптину не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптину (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптину.
Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию как основной путь выведения. После приема метформина примерно 90% препарата Всосавшийся выводится почками в течение первых 24 часов при значении плазменной полувыведения примерно 6,2 часа. В крови это значение увеличивается до 17,6 часа, указывая на возможное участие эритроцитов как потенциального компонента распределения.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Больные сахарным диабетом II типа.
Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптину у больных сахарным диабетом II типа подобная фармакокинетики здоровых добровольцев.
Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приемов метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.
Пациенты с нарушением функции почек.
Янумет. Янумет не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (см. «Противопоказания»).
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно
2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптину, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.
Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина) период плазменного полувыведения препарата увеличивается, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени.
Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптину после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимым.
Нет клинических данных о применении ситаглиптину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью прогнозируются.
Метформин. Исследование фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Пациенты пожилого возраста.
Возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.
Лечение препаратом Янумет не показано пожилым пациентам старше 80 лет, за исключением лиц с сохраненным КК (см. "Меры. Метформина гидрохлорид»).
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки 50/500 мг продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «575» с одной стороны.
Таблетки 50/850 мг продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «515» с одной стороны.
Таблетки 50/1000 мг продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравировкой «577» с одной стороны.
Срок годности. 2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 14 таблеток в блистере, по 2 или 4 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
