- Международное название: Fludarabine
- Фарм. группа: Антиметаболиты
- ATС-код: L01BB05
- Условие продажи: по рецепту
флударабина
(FLUDARABINE)
состав
действующее вещество: fludarabine phosphate;
1 флакон содержит флударабина фосфат 50 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид.
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и инъекций.
Фармакологическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флударабин. Код ATC L01B B05.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.
Терапию первого ряда препаратом Флударабин следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III / IV по Rai (стадия С по Binet) или стадии I / II по Rai (стадия А / В с Binet), при которых пациент имеет симптомы, эт ' связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.
Почечная недостаточность с клиренсом креатинина <30 мл / мин.
Декомпенсированная гемолитическая анемия.
Способ применения и дозы.
Взрослые.
Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м2 площади поверхности тела и вводится ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержание 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата (см. Также «Способ применения»).
Необходимую дозу раствора (рассчитана в соответствии с поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в течение примерно 30 мин.
Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.
Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов) и после этого следует прекратить применение препарата.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
При применении Флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30 - 70 мл / мин, дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. Раздел «Особенности применения»).
Лечение препаратом Флударабин противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл / мин (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Нет никаких данных по применению препарата Флударабин пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Поскольку данные по применению препарата Флударабин пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.
У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. Раздел «Особенности применения» подразделение «Пациенты с нарушением функции почек»).
способ применения
Назначать Флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Настоятельно рекомендуется применять препарат Флударабин только внутривенно.
О случаях, которые привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препарата Флударабин паравенозные, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайном паравенозные введению препарата.
растворения
Для приготовления раствора препарата Флударабин для парентерального применения во флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должен полностью раствориться в течение 1 минуты. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннита и натрия гидроксид (для доведения рН). Значение рН готового раствора составляет от 7,2 до 8,2.
Разведение
Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.
Для болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин.
В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида.
Проверка перед применением
Так же, как и другие препараты для парентерального введения, полученный раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений. Раствор, не соответствует указанным требованиям или в котором обнаружено осадок, нужно уничтожить.
Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.
Побочные реакции.
Учитывая опыт применения флударабина, наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили флударабином, бывали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Передозировки.
Применение больших доз препарата Флударабин сопровождались неoборотним токсическим поражением центральной нервной системы, вызывало замедленную слепоту, кому и смерть. Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.
Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.
Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающей терапии.
Применение в период беременности или кормления грудью.
репродуктивная функция
Пациентов репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Особенности применения»).
беременность
Данные доклинических исследований, которые осуществлялись на крысах, показали прохождения флударабина фосфата и / или метаболитов через плацентарный барьер.
Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на ембриолетальну и тератогенным действием препарата при применении в рекомендованных терапевтических доз (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Имеется очень ограниченное количество данных по применению препарата Флударабин беременным в первом триместре беременности.
Препарат Флударабин не следует применять во время беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат Флударабин может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о применении данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает данный препарат или его метаболиты в грудное молоко.
Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и / или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.
Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, данный препарат противопоказан к применению в период кормления грудью (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Флударабин детям не установлены, поэтому не следует назначать препарат этой категории пациентов.
Особые меры безопасности.
Флударабин следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.
Обращение с этой потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения.
Приготовление растворов потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенной участки для осуществления подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.
Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.
Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.
Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с потенциально токсичными веществами.
С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих оговорок и считать ее загрязненными отходами.
При попадании Флударабина или приготовленного раствора для инфузий или инъекций в кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом пораженный участок.
Утилизация.
Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения Флударабина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, руководствуясь действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов
Особенности применения.
Миелосупрессия.
Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения, у пациентов, леченных флударабином. В 1-й фазе исследования введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкой количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, в результате заболевания или в результате предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии.
Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.
Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом Флударабин, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.
Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.
Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятия образцов гематопоэтических стволовых клеток.
Аутоиммунные явления.
Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. Раздел «Побочные реакции») во время или после лечения Флударабин. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом Флударабин наблюдался рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат Флударабин, необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.
В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом Флударабин. Самым распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной см. Ниже) и применения адренокортикоидних препаратов.
Нейротоксичность.
Влияние длительного применения препарата Флударабин на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).
Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.
При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом введение препарата Флударабин сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и смерть. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг / м2 / день в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания) (см. Раздел «Побочные реакции»).
Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.
Беременность.
Женщинам следует избегать беременности при осуществлении терапии препаратом Флударабин (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакологические свойства»).
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.
Контрацепция.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Синдром лизиса опухоли.
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата Флударабин может вызвать такую ??реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.
Реакция «трансплантат против хозяина».
Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом Флударабин. Часто сообщалось о летальный исход этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение препаратом Флударабин, необходимо переливать только облученную кровь.
Рак кожи.
Сообщалось об ухудшении или внезапное обострение уже существующих поражений рака кожи, а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения Флударабин.
Ослабленное состояние здоровья.
Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать Флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.
Нарушение функции почек.
Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода данного соединения. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался больший общее воздействие на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл / мин).
Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять препарат Флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Флударабин противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл / мин (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста.
Поскольку данные по применению препарата Флударабин пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат Флударабин этой категории пациентов.
У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Нарушением функции почек» этого раздела).
Прививки.
Во время и после лечения Флударабин следует избегать прививок живыми вакцинами.
Повторное лечение после начального лечения Флударабин.
Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флударабин на лечение хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию препаратом Флударабин, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом Флударабин продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.
вспомогательные вещества
Каждый флакон препарата содержит менее 5 мг (а значит менее 1 моль) ионов натрия, то есть, по сути, Флударабин является безнатриевим препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Препарат Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
В ходе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат Флударабин в сочетании с пентостатином.
Терапевтическая эффективность препарата Флударабин может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.
Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме и скорость элиминации Ara-CТР не отмечали.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Препарат Флударабин содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенину (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирования аденозиндезаминазы.
Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трех фосфата, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазы, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2-фтор-ара-А ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из апоптоз клеток.
В 3-й фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченных В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечения Флударабин с лечением хлорамбуцилом (40 мг / м2 каждые 4 недели) в 195 и 199 пациентов соответственно, было получено такое результат: статистически значительно больше общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом Флударабин сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs. 37,6% и 14,9% vs. 3 4% соответственно); статистически значительно длиннее продолжительность ответа на лечение (19 vs. 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs. 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечения Флударабин. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца для группы, где применяли препарат Флударабин, и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована по общему состоянию пациентов. Процент пациентов, у которых сообщали о развитии токсических реакций, был сопоставимым с таковым у пациентов, леченных препаратом Флударабин (89,7%), и пациентов, леченных с применением хлорамбуцила (89,9%). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, в значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат Флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p = 0,0054) и лимфоцитов (p = 0,0240), чем у пациентов с группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат Флударабин (p <0,0001, p <0,0001 и p = 0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньший процент токсического поражения печени (p = 0,0487) у пациентов из группы, где применяли препарат Флударабин по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом Флударабин, существует вероятность повторной хорошей реакции на монотерапии препаратом Флударабин.
В ходе рандомизированного исследования препарата Флударабин сравнению с циклофосфамидом, адриамицин и преднизоном (ЦАП) с привлечением 208 пациентов с ХЛЛ в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении Флударабин сравнению с ЦАП (45% vs. 26% и 13% vs. 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобны при применении Флударабин и ЦАП. В рамках предусмотренного периода лечения, составлял 6 месяцев, количество смертельных случаев составляла 9 (Флударабин) vs. 4 (ЦАП).
Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные за 6 месяцев после начала лечения, обнаружены различия между кривыми выживания в группе с применением препарата Флударабин и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП - в подгруппе пациентов со стадией с по Binet, которые предварительно получали лечение.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и моче
Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата (Флударабин, 2-фтор-ара-АМФ).
Не установлены какие-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком.
Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимое угнетение гемопоэза через цитотоксичность флударабина фосфата.
Распределение и метаболизм
2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабина (2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А).
Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.
После осуществления инфузии однократной дозы 2-фтор-ара-АМФ, составляла 25 мг м2, ХЛЛ пациентам в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме составляло 3,5-3,7 мкм в конце инфузии. Соответствующие уровни 2-фтор-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения за пятидневной схеме низкие уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровне снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часа и конечным периодом полувыведения - около 20 часов.
Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных при различных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляет 79 ± 40 мл / мин / м2 (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг) и среднее значение объема распределения, равна 83 ± 55 л / м2 (2,4 ± 1,6 л / кг).
Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме и площади под кривыми зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.
После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови достигает примерно 20-30% от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50% до 60% после однократной и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После приема внутрь 2Ф-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме (max) и задержка в достижении максимальной концентрации; конечные периоды полувыведения не изменились.
Выведение
Вывод 2-фтор-ара-А из организма происходит в основном путем почечной экскреции.
40-60% введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.
Особенности у некоторых пациентов
У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.
Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозных клеток, где он рефосфорилируется к монофосфата, а после этого - в ди- и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ-пациентов наблюдался в среднем через 4:00 и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составляла примерно 20 мкм. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейный взаимосвязь между внеклеточной действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним временем полувыведения 15 и 23 часов.
Доклинические данные по безопасности.
системная токсичность
При проведении исследований острой токсичности применение одноразовых доз флударабина фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных случаев. Как и ожидалось при применении цитотоксической соединения, применение данного препарата отрицательно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы приближалась к рекомендованной терапевтической дозы (фактор 3-4) и включали в себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. Раздел «Передозировка»).
Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с уровнями дозы и длительности применения и изменения, наблюдаемые в целом рассматривались как оборотные. В принципе, имеющийся опыт терапевтического применения препарата Флударабин указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. Раздел «Побочные реакции»).
эмбриотоксичность
Результаты исследований эмбриотоксичности при введении животным показали ембриолетальну и тератогенным действием флударабина фосфата, которая проявлялась в мальформациях скелета, потере массы плода и писляимплантацийний гибели зародыша (выкидыш). Несмотря на небольшую границу безопасности между тератогенным дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогии с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабин связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см . раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Генотоксических действие, онкогенность
Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждения во время исследования сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации при цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерный тесте in vivo на мышах, но он оказался отрицательным в ходе исследований мутации генов , а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие была продемонстрирована в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.
Известная активность флударабина фосфата на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения онкогенности препарата. Никаких исследований на животных, которые непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большему риску возникновения других опухолей в результате терапии препаратом Флударабин можно верифицировать (проверить) исключительно путем эпидемиологических данных.
местная переносимость
Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных с введением флударабина фосфата, ни одного значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего введения никаких релевантных местных раздражений после паравенозные, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата / мл, не наблюдалось.
Сходство природы поражений, которые наблюдались в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или масса белого цвета.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° до 8 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
приготовленный раствор
Стабильность химических и физических показателей после растворения была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре от 4 ° C.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется немедленно после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его применением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре от 2 ° до 8 ° С или 8:00 при комнатной температуре.
Упаковка.
По 50 мг в стеклянных флаконах, закупоренных резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, что обеспечивает контроль вскрытия.
По 1 или 5 флаконов в пачке из картона.
Категория отпуска. По рецепту.
