- Международное название: Zoledronic acid
- Фарм. группа: Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
- ATС-код: M05BA08
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Золедроновая кислота
(ZOLEDRONIC ACID)
Общая характеристика:
Международное название: золендроновая кислота (1-гидрокси-2-имидазол-1-ил-фосфоноетил) фосфоновая кислота, моногидрат
основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета;
состав: один флакон содержит кислоты золедроновой моногидрата эквивалентного кислоте золедроновой 4 мг
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия.
Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа. Средство, влияющее на опорно-двигательный аппарат. Ингибитор резорбции костной ткани. Бифосфонат. Код АТС M05B A08.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Золендроновая кислота относится к новому классу высокоэффективных черт фосфонатов, обладающих избирательным действием на кость. Препарат вызывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредованную остеокластами.
Селективное действие бис фосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается неизвестным. Золендроновая кислота не оказывает отрицательного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах.
Иn vиvo: ингибирование остеокластов резорбции костной ткани, изменяющее микро среда костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическое и проапоптична активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами антиадгезивная / инвазивная активность.
Золендроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстра целлюлярная матрикс, что свидетельствует о наличии у него анти метастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.
Фармакокинетика. После начала инфузии золедроновой кислоты ее сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее наступает быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1 % от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.
Золендроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T½ 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным T½, что составляет 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедрновая кислота не поддается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Фармакокинетические исследования на пациентах с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro и, Золедрновой кислота ингибирует фермент P450 человека и не подвергается биотрансформации. Это позволяет предположить, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75 ± 33% от УК, достигает в среднем 84 ± 29% (диапазон 22 - 143 мл / мин). У пациентов с УК 20 мл / мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл / мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) клиренс золедроновой кислоты - 37% и 72%, соответственно, от значения клиренса золедронат у пациентов с УК 84 мл / мин . Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл / мин).
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.
Показания. Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очага при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
Способ применения и дозы. Золедрновой кислоту вводят внутривенно капельно в течение 15 минут.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Кратность назначения - каждые 3-4 недели.
При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина> = 12.0 мг / дл или 3,0 ммоль / л), для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.
Повторное введение Зометы проводят в случае наступления ухудшения после отчетливого клинического эффекта (т.е. достижения значения концентрации кальция в сыворотке 2,7 ммоль / л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением Золедрновой кислоты должен быть не менее одной недели, поскольку этот период времени необходим для развития полного клинического эффекта. Повторно Золедрновой кислоты вводят в дозе 8 мг в течение 15 минут.
Конечно достигнутый эффект снижения кальция в крови сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг Зометы и в течение 40 дней - после введения 8 мг.
При применении препарата у пациентов с нарушением функции почек следует иметь в виду, что не нужно коррекции режима дозирования у пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина менее 400 мкмоль / л или менее 4,5 мг / дл или рассчитанный КК более 30 мл / мин). При необходимости повторного применения Золедроновой кислоты следует определять концентрацию сывороточного креатинина перед каждой инфузией.
Правила приготовления и использования раствора
Раствор следует готовить в асептических условиях. Каждые 4 мг Зометы растворяют в 5 мл воды для инъекций. Чтобы порошок растворился полностью, флакон следует осторожно потрясти. Если необходимо приготовить др фузионные раствор, содержащий 8 мг Зометы, следует вышеописанным способом растворить содержимое 2 флаконов, используя 10 мл воды для инъекций. Полученный раствор с необходимой дозой (4 мг или 8 мг) разводят 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Нельзя использовать растворы, содержащие ионы кальция!
Приготовленный раствор Золедроновой кислоты желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2 ° C до 8 ° C не более 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Раствор Золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.
Для введения раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.
Побочные действия. Побочные явления, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие "очень часто" (> = 10%); «Часто» (от> = 1% до <10%), «иногда» (от> = 0,1% до <1%); "Редко" (от> = 0,01% до <0,1%); крайне редко (в менее 0,01%).
Со стороны органов кроветворения: иногда - тромбоцитопения, анемия, лейкопения редко - панцитопения.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - слабость, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.
Со стороны психики: иногда - тревога, расстройства сна; редко - спутанность сознания.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит иногда - затуманивание зрения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.
Аллергические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия иногда - судороги мышц.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.
Со стороны почек: часто - нарушение функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.
Со стороны организма в целом: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болями в костях и / или мышцах; иногда - астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
Местные реакции: иногда - боль, раздражение, припухлость и образование инфильтрата в месте инъекции.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия иногда - гипомагниемия; редко - гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия.
Побочные эффекты при применении Зометы обычно слабо выражены и преходящи; они сходны с теми эффектами, которые наблюдаются при применении других черт фосфонатов.
Следует иметь в виду, что при назначении других черт фосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоты, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении Зометы такие случаи до сих пор не зарегистрированы.
Противопоказания. Беременность, период лактации, повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бис фосфонатов и другим компонентам препарата.
Передозировки. Случаев острой передозировки Зометы не наблюдалось. Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.
Лечение: в случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.
Особенности применения. У всех пациентов, которым Золедроновая кислота назначается повторно, перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.
Учитывая возможность повышения концентрации креатинина в сыворотке крови при применении Золедроновой кислоты, а также отсутствие данных по применению у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови> = 400 мкмоль / л или> = 4,5 мг / дл) назначение препарата этому контингенту больных не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения Золедроновой кислоты необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.
Есть отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бис фосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся предыдущая почечная недостаточность и длительное применение препарата в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Золедроновой кислоты в педиатрической практике до сих пор не установлены.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и работы с механизмами
Исследования по изучению влияния Золедроновой кислоты на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном назначении с Золедроновой кислотой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.
По данным, полученным в исследованиях in vitro и, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и ферментами системы цитохрома P450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бис фосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивный влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, в результате чего уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным значительно дольше, чем это необходимо.
Осторожность необходима при назначении с препаратами, которые имеют нефротоксическим действием.
Следует иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.
Фармацевтическое взаимодействие
Разведенный раствор Золидроновой кислоты нельзя смешивать с др фузионные растворами, содержащими ионы кальция (например, раствором Рингера).
При использовании для ввода кислоты стеклянных флаконов, др фузионные систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), каких-либо признаков несовместимости с Золедроновой кислотой обнаружено.
Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.
Срок годности - 2 года.
Приготовленный раствор следует хранить в холодильнике при температуре от 2 ° C до 8 ° C не более 24 ч.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. По 4 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Производитель: НЕОН Лабораторис ЛИМИТЕД.
